Als we het over lichaamsvet hebben dan bedoelen we meestal het witte vet. Wit vet bestaat uit witte vetcellen die energie opslaan in de vorm van triglyceriden. Een teveel daaraan, met name in de buikregio, is geassocieerd met gezondheidsproblemen. Daarnaast hebben we ook bruin vet. Bruin vet bestaat uit bruine vetcellen die in tegenstelling tot witte vetcellen geen energie opslaan, maar (wanneer geactiveerd) warmte produceren waarvoor glucose en triglyceriden worden gebruikt. Blootstelling aan milde kou is een populaire en effectieve manier om bruin vet te activeren. Op die manier verlaat een deel van de calorieën die je binnenkrijgt als warmte het lichaam. Bruin vet staat daarom in de belangstelling als mogelijk aangrijpingspunt tegen obesitas en cardiometabole aandoeningen. Maar is daar ook bewijs voor?

Samenvatting

  • Wit vet dient voor de opslag van energie in de vorm van triglyceriden. Bruin vet daarentegen zorgt voor warmteproductie en een verhoging van het energieverbruik.
  • Naar schatting hebben volwassen gemiddeld zo’n 100-200 gram bruin vet.
  • Het kenmerkende aan de bruine vetcel is de aanwezigheid van het ontkoppelingseiwit UCP-1 (uncoupling protein-1). Dat eiwit bevindt zich in het binnenmembraan van de mitochondriën en zorgt voor warmteproductie en een toename van het energieverbruik.
  • Een tussenvorm van de witte en bruine vetcel is de beige vetcel. Beige vetcellen zitten verweven tussen witte vetcellen.
  • Bruine en beige vetcellen moeten voor hun functioneren geactiveerd worden. Met name milde kou en bepaalde medicijnen (sympathicomimetica) kunnen de activiteit van het bruine vet stimuleren.
  • Bij obesitas, diabetes type 2 en ouderen is de activiteit van bruin vet na stimulatie verminderd.
  • Bij blootstelling aan kou is de temperatuur en tijdsduur belangrijk. Hoe langer de blootstelling, des te langer het bruine vet actief is en hoe groter het effect zal zijn (mits er geen compensatie optreedt).
  • Het meeste onderzoek naar bruin vet is gedaan bij knaagdieren, hoewel het onderzoek bij mensen aan het toenemen is.
  • Het aantal goede studies in mensen is beperkt. De studies die in mensen zijn gedaan hebben vaak een beperkt aantal deelnemers, duren relatief kort, hebben niet altijd een controlegroep, geven soms tegenstrijdige resultaten en gebruiken verschillende koudeprotocollen en medicijnen. De deelnemers zijn ook vaak gezonde jongvolwassen die meer bruin vet hebben en waarbij het ook beter functioneert. Die resultaten zijn daardoor moeilijk te generaliseren.
  • Blootstelling aan kou stimuleert niet alleen bruine vetcellen, maar ook skeletspiercellen. Het is daardoor lastig om te bepalen in welke mate de gevonden effecten zijn toe te schrijven aan het activeren van bruine vetcellen of aan skeletspiercellen.
  • Meer onderzoek is nodig om iets te kunnen zeggen over de effectiviteit van het stimuleren van bruin vet voor de behandeling en preventie van obesitas en cardiometabole aandoeningen en hoe die behandeling er dan uit zou moeten zien. Studies bij mensen laten niet zien dat het activeren van bruin vet (door kou) tot gewichtsverlies leidt. Daar lijkt meer voor nodig te zijn. Bovendien vindt er mogelijk compensatie plaats voor het verhoogde energieverbruik door meer te gaan eten.

De verschillende soorten vetcellen

In ons lichaam hebben we drie verschillende soorten vetcellen [1]. Witte, beige en bruine vetcellen. Deze vetcellen verschillen onderling in samenstelling en eigenschappen (zie tabel 1). Met name de bruine vetcel (het bruine vet) is de laatste tijd vaak in het nieuws. Het stimuleren van het bruine vet zou namelijk een behandeling kunnen zijn voor obesitas en cardiometabole aandoeningen.

Witte vetcelBeige vetcelBruine vetcel
LocatieHele lichaamIngebed in wit vet*Tussen de schouderbladen
Rondom de sleutelbeenderen
Rondom de wervelkolom
Rondom de grote bloedvaten
Nieren
VormBolvormigEllipsvormigBolvormig
Grootte25-200 µmVariabel15-60 µm
SamenstellingEén vetdruppel
Een paar mitochondriën
Platte kern aan de buitenkant		Meerdere kleine vetdruppels
Veel mitochondriën*		Meerdere kleine vetdruppels
Veel mitochondriën
Ovale, centraal gelegen kern
DoorbloedingLaagHoog*Hoog
FunctieEnergieopslagWarmteproductie*Warmteproductie
UCP-1Afwezig/nauwelijksAanwezig*Aanwezig


Tabel 1: Verschillen tussen witte, beige en bruine vetcellen [2].
*na stimulatie/activering. Afbeelding vetcellen overgenomen en aangepast uit El Hadi H et al, 2019 (referentie 2). Vrijgegeven onder Creative Commons, Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

 

Witte vetcel

Als lichaamsvet zijn de witte vetcellen het meest bekend. Witte vetcellen dienen voor de opslag van energie in de vorm van triglyceriden. Daar hebben we veruit het meeste van en ze vormen het witte vet. Grofweg 15-35% van het lichaamsgewicht bestaat uit wit vet. Bij een negatieve energiebalans worden (onder andere) de triglyceriden in witte vetcellen aangesproken voor de energievoorziening.

Bruine vetcel

In tegenstelling tot witte vetcellen dienen bruine vetcellen niet voor de energieopslag, maar voor de warmteproductie (thermogenesis) [3, 4]. Die warmteproductie wordt mogelijk gemaakt door het ontkoppelingseiwit UCP-1 (uncoupling protein-1) in het binnenmembraan van de mitochondriën, dat ook wel thermogenin wordt genoemd. De bruine vetcel heeft veel mitochondriën, waar het de geel/bruine kleur door krijgt. Een cluster bruine vetcellen vormt een kussentje van bruin vet. Bruin vet bevindt zich met name tussen de schouderbladen, bij de sleutelbeenderen en rond vitale organen zoals de grote bloedvaten en de nieren. Doordat bruin vet rond de grote bloedvaten zit kan het de warmte direct aan het langsstromend bloed afgeven en daarmee het lichaam opwarmen.

De bruine vetcel heeft dezelfde voorlopercel die positief is voor de myogene factor 5 (Myf5) als de spiercel. Afhankelijk van de stimuli ontwikkelt die voorlopercel zich tot bruine vetcel of spiercel.

De activering van de bruine vetcel

Bruine vetcellen worden geïnnerveerd door sympathische zenuwcellen. Na stimulatie van de sympathische zenuwcel (bijvoorbeeld door kou) wordt aan het uiteinde van de zenuwcel de neurotransmitter noradrenaline vrijgegeven. Noradrenaline bindt aan de β-adrenerge receptor (β-AR) op de bruine vetcel, die adenylylcyclase activeert en ATP omzet in cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). cAMP activeert vervolgens proteïnekinase A (PKA) die de lipolyse van triglyceriden (vetafbraak) en de afgifte van vetzuren stimuleert (zie figuur 1a). Vetzuren zijn de primaire brandstof voor de bruine vetcel, maar kunnen ook de expressie van UCP-1 stimuleren dat zich in het binnenmembraan van de mitochondriën bevindt.

Voor de energievoorziening van de witte vetcel wordt in het binnenmembraan van de mitochondriën door een concentratieverschil van protonen (H+) uit adenosinedifosfaat (ADP) en inorganisch fosfaat (Pi), adenosinetrifosfaat (ATP) gevormd (oxidatieve fosforylering). Het enzym ATP-synthase maakt dit mogelijk. Dat concentratieverschil ontstaat doordat protonen, afkomstig van vetzuren en glucose (in de vorm van de elektronendragers NADH en FADH2), via eiwitcomplexen (C1, C3, C4) in het binnenmembraan van de mitochondriale matrix naar de intermembraanruimte worden geloodst. Het ATP kan vervolgens worden aangewend als universele energiedrager voor lichaamscellen. Bij de bruine vetcel werkt dat anders door de aanwezigheid van het ontkoppelingseiwit UCP-1 [5]. UCP-1 vormt een porie in het binnenmembraan van het mitochondriën waardoor de oxidatieve fosforylering wordt ontkoppeld van de ATP-vorming. Er vind via UCP-1 als het ware lekkage van protonen plaats (zie figuur 1b). Dat resulteert in de productie van warmte in plaats van ATP.

 

Figuur 1: (a) Schematische weergave van de activatie van een bruine vetcel en (b) de moleculaire mechanismen in het mitochondrium die leiden tot warmteproductie via UCP-1.
β-AR = β adrenerge receptor, ATP = adenosine trifosfaat, ADP = adenosine difosfaat, Pi = inorganisch fosfaat, cAMP = cyclisch adenosine monofosfaat, H+ = proton, e- = elektron, NAD = nicotinamide-adenine-dinucleotide, FADH = flavine-adenine-dinucleotide, UCP-1 = uncoupling protein-1, CD36 = cluster of differentiation 36, FATP = fatty acid transport protein, FABP = fatty acid binding protein, CoQ = Co-enzym Q, Cyto C = cytochrome C, C1-C4 = complex 1-4. Afbeelding overgenomen en aangepast uit McNeill BT et al, 2021, referentie 4. Vrijgegeven onder Creative Commons, Attribution 4.0 International (CC BY 4.0).

 

Hoeveel bruin vet hebben we?

Al sinds de jaren 60 is bekend dat baby’s en dieren die een winterslaap houden over bruin vet beschikken om onderkoeling te voorkomen [6]. Baby’s hebben namelijk een relatief groot hoofd (warmteverlies) en ze zijn nog niet goed in staat om hun lichaamstemperatuur te reguleren. De schatting is dat bij baby’s 2-5% van hun lichaamsgewicht uit bruin vet bestaat [7]. Bij muizen is dat 5-10%. Bij mensen is lang gedacht dat de hoeveelheid bruin vet bij het ouder worden minder wordt en op volwassen leeftijd verdwenen is. Het zou dan immers geen functie meer hebben. Een eerste bewijs dat dat niet zo was kwam in 1972 toen biopsies lieten zien dat ook volwassen mensen bruin vet rond de aorta en nieren hadden [8]. Dit werd echter in een onbekend wetenschappelijk tijdschrift gepubliceerd, waardoor het niet algemeen werd opgepikt en in de vergetelheid raakte. Rond 2002 kwamen er opnieuw vermoedens dat ook volwassenen over bruin vet beschikken. Dit naar aanleiding van FDG-scans (18F-fluorodeoxyglucose (FDG)-PET-CT-scans) bij oncologiepatiënten. Bij een FDG-scan wordt radioactief gelabeld glucose geïnjecteerd om tumoren, die een hoog glucoseverbruik hebben, in beeld brengen. De artsen vonden echter ook in vetweefsel rond de nek en schouders een hoog glucoseverbruik, waarbij ze dachten aan de aanwezigheid van bruin vet [9, 10]. In 2009 is dat door verschillende onderzoeksgroepen met behulp van FDG-scans (18F-fluorodeoxyglucose (FDG)-PET-CT-scans) overtuigend aangetoond [11-14] en met biopsies bevestigd [15]. Sindsdien is het onderzoek naar bruin vet drastisch toegenomen.

In studies wordt bij 5,8 – 17,6% van de deelnemers bruin vet gevonden, hoewel de intra-individuele reproduceerbaarheid laag is [16, 17]. Na blootstelling aan kou is dat bij 20-100% van de deelnemers [17]. Schattingen van de hoeveelheid bruin vet lopen uiteen van 50-200 gram [18], hoewel ook weleens meer dan een kilo is gevonden [18]. Voor iemand van 80 kg is dat dus 0,06-0,25% van het lichaamsgewicht. De hoeveelheid bruin vet is wel duidelijk lager bij obesitas, diabetes type 2 en neemt af op oudere leeftijd [12, 22, 16, 19-29]. Mogelijk komt dat doordat de mitochondriën dan minder goed functioneren.

Hoe meet je de hoeveelheid bruin vet?

Er zijn tegenwoordig verschillende beeldvormende technieken om bruin vet in kaart te brengen [30]. De gouden standaard is met behulp van 18F-fluorodeoxyglucose(FDG)-PET-CT-scans (FDG-scans). Bij een FDG-scan wordt een radioactieve stof (18fluoride) aan glucose gebonden en in de bloedbaan geïnjecteerd. Op die manier kan glucose door het lichaam gevolgd worden. Weefsel met een hoog glucoseverbruik zullen het meeste glucose opnemen. Na opname door de cel wordt glucose gefosforyleerd waardoor voorkomen wordt dat het snel de cel kan verlaten. Het zit als het ware gevangen in de cel. Na 20-90 minuten wordt een PET-scan gemaakt waarop de accumulatie van het radioactief gelabelde glucose te zien is. Dit kan (met de nodige kanttekeningen) vertaald worden naar de aanwezigheid van bruin vet. Een CT-scan kan vervolgens een nauwkeuriger beeld van waar het bruine vet zich precies bevindt.

Kanttekeningen die gemaakt moeten worden zijn dat naast bruin vet en tumoren, ook de hersenen, nieren en het hart een hoge glucosestofwisseling hebben. En bij ontstekingen en infecties zal het glucoseverbruik plaatselijk toenemen. Daarnaast zal bruin vet dat ongevoelig is voor activatie niet gedetecteerd worden. Verder is de omgevingstemperatuur waarin gemeten wordt belangrijk en is de methode ongevoelig voor de opname van vetzuren, wat de geprefereerde energiebron van bruin vet is [30]. Tot slot is niet uit te sluiten dat bruin vet pas bij een hoge concentratie UCP-1 in de vetcel zichtbaar wordt. Gewichtsverlies zou daardoor meer bruin vet kunnen laten zien, terwijl alleen de concentratie UCP-1 is toegenomen door afname van de hoeveelheid vetzuren in de vetcel.

Bruin vet als endocrien orgaan

Tot voor kort ging de aandacht voornamelijk uit naar het thermogene effect van bruin vet. Tegenwoordig wordt er ook gekeken naar bruin vet als een endocrien orgaan. Het scheidt namelijk uiteenlopende moleculen af waaronder FGF21 (fibroblast growth factor 21, IL-6, (interleukine 6), GDF15 (growth differentiation factor 15), NRG4 (neureguline 4), BMP8b (bone morphogenic protein 8b), 12,13-diHOME, VEGF-A (vascular endothelial growth factor-A) en follistatin [31-33]. Deze moleculen staan bekent als batokines en hebben mogelijk een gunstig effect op het metabolisme van verschillende organen (lever, hersenen, skeletspieren, darmen, wit vet) en immuuncellen (macrofagen). Meer onderzoek daarnaar is echter nodig.

Bruin en beige vet als therapeutisch aangrijpingspunt

Er zijn verschillende strategieën die gebruikt kunnen worden als therapeutisch aangrijpingspunt:

  • Het vergroten van de hoeveelheid bruin vet.
  • Het activeren van het bestaande bruin vet.
  • Het transformeren van witte vetcellen naar beige vetcellen (browning).

Over het laten toenemen van de massa en het activeren van bruin vet is in mensen het meest bekend. Over het transformeren van witte vetcellen naar beige vetcellen is nog veel onduidelijk.

Beige vetcel

Naast de witte en bruine vetcellen zijn er ook beige vetcellen. Beige vetcellen zitten wat kenmerken betreft tussen witte en bruine vetcellen in. Ze zitten verweven tussen witte vetcellen. De herkomst ervan is nog niet volledig opgehelderd. Ze zouden kunnen ontstaan uit witte vetcellen na bepaalde stimulatie, bijvoorbeeld door kou, waardoor het aantal mitochondriën toeneemt en UCP-1 in het binnenmembraan van de mitochondriën wordt ingebouwd. De vetcellen krijgen daarmee eigenschappen van bruine vetcellen. Het belangrijkste verschil met bruine vetcellen is dan ook dat bruine vetcellen altijd UCP-1 hebben en dat bij beige vetcellen dat aantal pas na stimulatie toeneemt [1]. Een andere mogelijkheid is dat ze ontstaan uit een aparte voorlopercel (de novo recruitment). Voor beide mogelijkheden wordt bewijs gevonden [3].

‘Browning’ van witte vetcellen

Aangezien mensen op volwassen leeftijd relatief weinig bruin vet hebben, maar voldoende wit vet, zou het transformeren van wit vet naar beige vet (browning) een zinvolle strategie kunnen zijn. In een muizenstudies is gevonden dat kou daarvoor kan zorgen, hoewel dit effect tijdelijk is. Het gaat dan met name om het witte vet dat onder de huid zit (subcutaan) [3]. Of dat ook bij mensen gebeurt is onduidelijk [19, 34, 35]. Een studie in mensen laat wel zien dat de hoeveelheid bruin vet in de winter groter is dan in de zomer [36]. Bij deelnemers met obesitas werd dat niet gezien wat volgens de auteurs kan wijzen op disfunctioneel wit vet.

In muizen is ook gevonden dat witte vetcellen door calorierestrictie, kou en bepaalde medicijnen kunnen transformeren naar beige vetcellen. Of dat ook in mensen gebeurt is onduidelijk [37, 38]. Calorierestrictie en gewichtsverlies lijkt dat niet te doen [39]:

“The very low calorie diet resulted in decreased browning of subcutaneous abdominal WAT. During the whole dietary intervention, evolution of body fat and insulin resistance was independent of changes in brown and beige fat markers. These data suggest that diet-induced effects on body fat and insulin resistance are independent of subcutaneous abdominal WAT browning in people with obesity.”

Hoe kun je bruin vet kweken en activeren?

De meest effectieve en veelbelovende manieren om bruin vet te kweken en te activeren is door blootstelling aan kou en bepaalde medicijnen (sympathicomimetica) die de β-adrenerge receptoren (β-AR) stimuleren [40]. Met medicijnen zijn in het verleden teleurstellende resultaten gevonden. Adrenaline laat alleen maar bij slanke mensen een effect zien [41, 42] en isoprenaline laat ook teleurstellende resultaten zien [43].

Milde kou stimuleert de β-AR. In studies wordt milde kou dan ook als interventie toegepast. Je kunt dan denken aan het verblijven in een koele ruimte (16-19°C) of het dragen van een koelvest [4, 34]. Iedere bruine vetcel staat in verbinding met het uiteinde van een sympathische zenuwcel die door milde kou geprikkeld wordt via het temperatuurcentrum in de hersenen [1]. In het begin kan blootstelling aan milde kou oncomfortabel zijn waarbij het bruine vet niet optimaal wordt geactiveerd, maar het lichaam went daar snel aan. Vandaar dat bij voorkeur een acclimatisatieperiode wordt toegepast. Andere (mogelijke) manieren op bruin vet te activeren zijn bepaalde voedingsstoffen, voedselinname (diet induced thermogenese), schildklierhormonen, galzouten en lichamelijke inspanning, maar dit moet soms nog verder worden onderzocht [3-5, 18, 34].

De meeste kennis over het activeren van bruine en beige vetcellen gebaseerd is op studies in knaagdieren. De resultaten die daar gevonden zijn hoeven niet voor mensen te gelden. In dierstudies (muizen/ratten) worden bijvoorbeeld vaker, grotere en soms andere effecten gevonden dan in mensen. Knaagdieren zijn nu eenmaal geen mensen. Ze hebben meer bruin vet en wanneer ze in een experiment aan kou worden blootgesteld ligt de temperatuur doorgaans rond de 4°C in plaats van rond de 16-19°C bij mensen. In muizen vindt activatie plaats via de β3-AR, maar onderzoekers (met Nederlandse inbreng) hebben in 2020 gevonden dat dit bij mensen de β2-AR is [44]. En in een andere studie wordt gesproken over de β1-AR [45]. Desondanks is er in een studie gevonden dat een medicijn dat de β3-AR stimuleert (mirabegron) in een hoge dosering (100 mg/dag) na vier weken de hoeveelheid bruin vet in mensen werd geactiveerd en de insulinegevoeligheid verbeterde [46]. Bijwerkingen als versnelde hartslag en toename van de bloeddruk beperken echter de bruikbaarheid ervan [34].

Voedingsstoffen die bruin vet activeren

Er zijn aanwijzingen dat bepaalde voedingsstoffen bruine vetcellen kunnen activeren [2, 35, 47, 48]. Het gaat dan om voedingsstoffen als resveratrol, curcumine, groene thee catechines, capsaïcine, menthol en visvetzuren. Van deze stoffen zijn ook metabole paden bekend die tot activatie van bruine vetcellen leiden. Dat kan onder andere door indirecte stimulering van het sympathisch zenuwstelsel (capsaïcine, capsinoïde, groene thee catechines, EPA/DHA, menthol), door de expressie van het ontkoppelingseiwit UCP-1 in bruine vetcellen te stimuleren (resveratrol) of door het enzym COMT (catechol-O-methyltransferase) te remmen dat noradrenaline afbreekt (groene thee catechines). Door een gebrek aan interventiestudies in mensen is er echter nog veel onduidelijk over de effectiviteit en veiligheid ervan.

Eén van de bekendste en meest onderzochte voedingsstoffen die in verband worden gebracht met het activeren van het bruine vet zijn capsaïcine en capsinoïde die in chilipeper en rode peper zitten. De twee stoffen lijken op elkaar, maar capsaïcine geeft chilipeper de scherpe smaak, terwijl capsinoïde dat veel minder doet (1/1.000). Beide stoffen stimuleren (net als pijn, visvetzuren en catechines) de TRPV-1-kanalen (transient receptor potential v1) in de sensorische zenuwcellen van het maagdarmkanaal [47]. Dit leidt, net als kou, tot activering van het sympathisch zenuwstelsel en de activering van bruin vet. In een meta-analyse uit 2018 is gevonden dat suppletie met capsaïcine (3-135mg/dag) tot een gewichtsverlies van 0,5 kg leidde (n=5), maar niet tot een afname van het vetpercentage (n=4) vergeleken met placebo [49]. Onduidelijk is wel in welke mate het activeren van bruin vet aan het gevonden effect is toe te schrijven. Er wordt namelijk ook gevonden dat capsaïcine en capsinoïde de eetlust en energie-inname verminderen [50]. Een later gepubliceerde studie uit 2020 laat bovendien niet zien dat suppletie met capsaïcine (9mg/dag) na zes weken tot gewichtsverlies leidt vergeleken met placebo [51].

Bruin en beige vet tegen overgewicht?

Verschillende studies laten zien dat mensen met een hoge BMI en grote (abdominale) vetmassa het minste bruin vet hebben [12, 14, 16, 20-25]. Een mogelijke verklaring daarvoor is dat bruin vet het energieverbruik verhoogt en daarmee gewichtstoename bemoeilijkt. Steeds meer studies, met name in knaagdieren, laten zien dat het activeren van bruin vet of het transformeren van wit vet naar beige vet (browning) een behandelmogelijkheid zou kunnen zijn tegen obesitas en daaraan gerelateerde gezondheidsproblemen [5, 52]. Het activeren van bruin vet vormt echter maar een klein deel van het totale energieverbruik (zie figuur 2).

Figuur 2: Componenten van het energieverbruik.

  • BMR: Basaalmetabolisme. Het energieverbruik in volledige rust. Deze energie is nodig voor de basale levensprocessen zoals ademhaling en bloedcirculatie.
  • TEF: Voedingsgeïnduceerde thermogenese. De energie die nodig is om voedsel te absorberen, te verteren en te metaboliseren.
  • LA: Lichamelijke activiteit. De energie die nodig is voor lichamelijke inspanningen.
  • TDK: Thermogenese door kou. Dit kan onderverdeeld worden in:
    • Thermogenese met rillen. De energie die nodig is door onvrijwillige spiersamentrekkingen (warmteproductie) door blootstelling aan kou. Dit kan de ruststofwisseling met een factor vijf verhogen [52], maar is oncomfortabel en leidt tot vermoeidheid en een verminderde coördinatie [53].
    • Thermogenese zonder rillen. De energie die nodig is voor warmteproductie zonder te rillen omdat de temperatuur daarvoor niet laag genoeg is. Deze temperatuur kan langdurig worden volgehouden. Voor deze warmteproductie wordt bruin vet aangesproken en vraagt om adaptatie [1].

Stimulering bruin vet voor toename energieverbruik?

In hoeverre in mensen bruin vet kan bijdragen aan een toename van het energieverbruik is nog niet helemaal duidelijk. Het aantal studies in mensen is beperkt en de studies die gedaan zijn, zijn vaak klein waarbij de protocollen en demografische gegevens verschillen. Daarnaast hebben de gebruikte meetmethoden hun beperkingen. De bevindingen lopen dan ook erg uiteen van maximaal 6 tot 740 kcal per dag [54]. Schattingen zijn dat het energieverbruik van bruin varieert van 7–123 kcal per dag bij kamertemperatuur tot 12–211 kcal per dag bij milde kou [36]. Een ander overzichtsartikel geeft aan dat de bijdrage aan het energieverbruik varieert van 1-5% van de ruststofwisseling, maar de auteurs geven aan dat dit door de gebruikte meetmethoden (zuurstofopname, 15O-O2) waarschijnlijk een onderschatting is [1]. In een meta-analyse uit 2022 is gevonden dat acute blootstelling aan kou (16-19°C) het energieverbruik met 188 kcal/dag (95% CI: 139 – 237 kcal, n=10) verhoogde vergeleken met kamertemperatuur (24°C) (zie figuur 3) [55]. Ook werd gevonden dat het volume toenam (SMD: 0,41; 95% CI: 0,10-0,73; n=4) en de activiteit (SMD: 1,61; 95% CI : 0,07-3,14; n=2).

Alles bij elkaar lijkt geactiveerd bruin vet een minimale tot significante bijdrage aan het energieverbruik te kunnen leveren.

 

Figuur 3: Het effect van acute blootstelling aan kou op het energieverbruik (16-19°C versus 24°C) [55].

 

Stimulering bruin vet voor gewichts- en vetverlies?

Hoewel er studies zijn waarin gevonden is dat het activeren van bruin vet (door kou) het energieverbruik verhoogt, zijn er nauwelijks studies waarin gevonden is dat dit tot gewichts- of vetverlies leidt [56-60]. Op één na [61]. Daarbij moet rekening worden gehouden dat het lichaam door het toegenomen energieverbruik mogelijk gaat compenseren door de eetlust en daarmee de energie-inname te verhogen [1, 4].

Studievoorbeeld
Slechts één studie laat zien dat het activeren van bruin vet door blootstelling aan kou tot vetverlies leidde [61]. In die studie zijn jongvolwassen mannen (n=22) met een lage of niet detecteerbare hoeveelheid bruin vet in twee groepen gedeeld:

  • Groep 1 (n=12): blootstelling aan kou (17°C) gedurende 6 weken, 2 uur per dag.
  • Groep 2 (n=10): gebruikelijke leefstijl zonder blootstelling aan kou

Na zes weken was er geen verschil in het energieverbruik tussen de twee groepen bij een omgevingstemperatuur van 27°C. Na twee uur blootstelling aan kou nam wel het energieverbruik in groep 1 toe, maar niet in groep 2. Ook nam na zes weken in groep 1 het door kou geïnduceerde energieverbruik toe vergeleken met groep 2 (289 versus 108 kcal/dag). Verder nam de vetmassa in groep 1 af met 0,7 kg, terwijl die in groep 2 gelijk bleef. Verschillen in lichaamsgewicht en vetvrije massa werden niet gevonden. Een interessante bevinding, maar de deelnemers behoren met een gemiddelde BMI van 22 kg/m2 zonder cardiometabole gezondheidsproblemen niet tot de doelgroep waarbij vetverlies nodig is.

Effect van gewichtsverlies op bruin vet

Wanneer er een inverse relatie is tussen lichaamsgewicht/vetmassa en bruin vet zou je verwachten dat gewichtsverlies tot meer (actief) bruin vet leidt. Dit is onderzocht in een studie waarin deelnemers (n=20) een afslankprogramma van vijf maanden volgde en gemiddeld 12 kg afvielen [20]. De hoeveelheid bruin vet was echter niet toegenomen, evenals de glucose-opname door bruin vet. De insulinegevoeligheid verbeterde wel, maar dat wordt vaak bij gewichtsverlies gezien. Studies waarin deelnemers met morbide obesitas een maagomleiding en maagband kregen laten betere resultaten zien [62, 63]. De hoeveelheid actief bruin vet nam toe na respectievelijk 8 en 12 maanden. Het gewichtsverlies was daar wel aanmerkelijk groter met respectievelijk 32 en 36 kg.

Bruin en beige vet tegen welvaartsziekten?

De voordelen van bruin vet moeten niet alleen gezocht worden in het verhogen van het energieverbruik als behandeling tegen obesitas. Bruin vet neemt ook glucose en vetzuren uit de bloedbaan op en scheidt batokines af waardoor het, onafhankelijk van energieverbruik en gewichtsverlies, een gunstig effect zou kunnen hebben op de glucose-, insuline- en lipidenstofwisseling en daarmee op de preventie en behandeling van diabetes type 2 en hart- en vaatziekten. Daar zijn ook aanwijzingen voor [18, 33, 37, 64-68]. En mogelijk biedt dat meer perspectief dan het effect op gewichtsverlies, hoewel er ook nog onduidelijkheden zijn.

Glucosestofwisseling en insulinegevoeligheid

Bij gezonde mensen is de glucose-opname van actief bruin vet per volume-eenheid hoger dan van veel andere weefsels [37, 66] De hoeveelheid actief bruin vet is echter substantieel kleiner bij mensen met obesitas en diabetes mellitus type 2[18, 27, 52]. Dat heeft invloed op de bijdrage van bruin vet aan de opname van glucose in het lichaam. Zo is in een studie met gezonde deelnemers gevonden dat het hebben van 66 gram actief bruin vet na blootstelling aan kou goed was voor ca. 1% van het glucoseverbruik (2,8 gram/24 uur), terwijl de bijdrage van 30 kg spieren goed was voor ca. 50% (130 gram/24 uur) [66]. Daar komt nog bij dat de glucose-opname van bruin vet bij overgewicht sterk verminderd is (ca. 0,1 versus 3 µmol/min) [37]. Een ander punt is dat kou er voor zorgt dat ook spiercellen meer glucose opnemen, waardoor de resultaten waarschijnlijk niet volledig aan bruin vet kunnen worden toegeschreven [38].

Studievoorbeelden
In een kleine studie (n=8) zijn deelnemers (mannen) met overgewicht/obesitas en diabetes type 2 (n=8) gedurende tien dagen aan kou blootgesteld. Dat gebeurde door een toenemende verblijfsduur in een koele ruimte (14-15°C) [58]:

  • Dag 1: Twee uur per dag
  • Dag 2: Vier uur per dag
  • Dag 3-10: Zes uur per dag

Na 10 dagen nam de activiteit van bruin vet toe, maar bleef erg laag. De hoeveelheid glucosetransporter 4 (GLUT-4) in de mitochondriën van de spiercellen nam toe, waardoor de glucose-opname van spiercellen verbeterde. De insulinegevoeligheid is gemeten met de hyperinsulinemische-euglycemische klem, wat de gouden standaard daarvoor is. Na 10 dagen werd er een verbetering van de insulinegevoeligheid gevonden. De glucosetoediening nam toe met 43%. In een andere studie van dezelfde onderzoeksgroep en met hetzelfde koudeprotocol, is gekeken naar metabool gezonde mannen met obesitas (n=10) [57]. Daar is na 10 dagen in een thermo-neutrale omgeving geen verschil in de plasma glucose- en insulinespiegel gevonden. In deze twee studies ontbrak een controlegroep en het gebruikte koudeprotocol is niet erg praktisch als behandeling.

In een andere studie kregen deelnemers (n=13) met obesitas en insulineresistentie gedurende 12 weken een medicijn (mirabegron) dat de β3-adrenerge receptor stimuleert in een dosering van 50 mg/dag [60]. De insulinegevoeligheid was ook daar met de hyperinsulinemische-euglycemische klem gemeten. Na 12 weken waren de glucosetolerantie, insulinegevoeligheid en HbA1c verbetert, maar er was geen daling van het lichaamsgewicht en de vetmassa opgetreden. Ook hier ontbrak een controlegroep.

Lipidenstofwisseling

De belangrijkste energiebron voor bruine vetcellen zijn vetzuren [66, 69-73]. Na gebruik van deze vetzuren daalt de hoeveelheid ervan in de bruine vetcel waardoor aanvulling nodig is. Studies laten zien dat dit gebeurt door a) de opname van glucose dat wordt omgezet in vetzuren (de novo lipogenese), b) de opname van vrije vetzuren en c) de opname van vetzuren afkomstig van triglyceriden en triglyceridenrijke lipoproteïnen (chylomicronen, VLDL) [63]. In muizen is gevonden dat een stof die de β3 adrenerge receptor stimuleert (CL316243) de triglyceriden, het totaal en VLDL-cholesterol liet dalen [74]. In mensen is dit nog niet goed onderzocht, maar een vergelijkbaar mechanisme is aannemelijk [40]. Op die manier zou het stimuleren van bruin vet voor een daling van de triglyceriden en het totaal- en LDL-cholesterol kunnen zorgen. De totale bijdrage van bruin vet aan de opname van vetzuren lijkt echter, net als bij de opname van glucose gering te zijn [71].

Studievoorbeelden
In een oudere studie (1998) is gevonden dat blootstelling aan kou gedurende 20 minuten per dag en dat 90 dagen lang het totaal- en LDL-cholesterol en het lichaamsgewicht verminderde [75]. Hier is echter niet gekeken naar de aanwezigheid van actief bruin waardoor een causale relatie niet gelegd kan worden. Twee studies waarin deelnemers aan acute kou werden blootgesteld (zonder acclimatisatieperiode) laten geen daling van de triglyceriden zien [67, 78]. Een studie waarin deelnemers (n=13) gedurende 12 weken een medicijn (mirabegron) kregen dat de β3 adrenerge receptor stimuleert liet geen verbetering van de triglyceriden en totaal-, LDL- en HDL-cholesterol zien [60]. Een controlegroep ontbrak daar echter.

De praktijk

Op dit moment is er onvoldoende bewijs dat het activeren van bruin vet tot gewichtsverlies leidt of substantiële gezondheidsvoordelen met zich meebrengt. Onduidelijk is wat de positieve en negatieve effecten op lange termijn zijn en hoe een behandeling eruit zou moeten zien. Koud afdouchen en het nemen van een ijsbad vallen daar niet onder. De blootstelling aan kou is daar te kort (afdouchen) of de temperatuur is te laag (ijsbad). Dergelijke methoden zijn populair om de gezondheid te verbeteren, maar het effect ervan is onduidelijk en loopt deels via andere mechanismen dan het activeren van bruin vet. Spieren spelen namelijk ook een rol bij de thermoregulatie van het lichaam en die worden ook geactiveerd wanneer de temperatuur onaangenaam laag wordt [77, 78].

“Muscle shivering cannot be experimentally dissociated from BAT metabolic activation using current cold exposure protocols in humans. Muscle metabolic activation assumes a dominant role over BAT in cold-induced stimulation of glucose disappearance and, likely, in cold-induced thermogenesis in humans. The role of BAT in humans to metabolize circulating TG and dietary fat, or its contribution to diet-induced thermogenesis awaits the final results of ongoing studies. Thus, it is still too early to determine whether BAT metabolic activation may improve postprandial dyslipidemia or significantly contribute to the treatment of obesity, insulin resistance and diabetes. Chronic activation of BAT thermogenesis for the treatment of obesity and cardiometabolic disorders remains a potential option as an adjunct therapy to lifestyle and other known effective interventions. However, there are still outstanding issues about BAT physiological and pathophysiological roles in humans that need to be resolved before we can accurately delineate the true therapeutic potential of this approach” [78]

Mogelijke nadelen

Naast de mogelijke gezondheidsvoordelen van het activeren van voldoende bruin vet is er ook enige bezorgdheid die verder uitgezocht moet worden [4]. Chronische activatie van het sympathische zenuwstelsel (β3-AR agonisten of schildklierhormoonbehandeling) kan leiden tot een versnelde hartslag en verhoogde bloeddruk wat het risico op een hartinfarct en beroerte verhoogt [4].

Een ander probleem is de afvoer van warmte. De warmteproductie van bruin vet bij mild koude temperaturen is het doel van bruin vet. Maar wat gebeurt er bij chronische activatie van bruin vet bij kamertemperatuur? Een voorbeeld daarvan is de stof 2,4-dinitrophenol (DNP) [79, 80]. Net als UCP-1 maakt DNP poriën in het binnenmembraan van de mitochondriën waardoor ontkoppeling en warmteproductie plaatsvind. Bij DNP gebeurt dat echter niet alleen in bruine vetcellen. In het verleden (1933 t/m 1938) is DNP in Amerika op de markt geweest als afslankmiddel want men viel er wel van af, tot 9 kg in tien weken en 1,7 kg per week [81, 82]. In 1938 werd het door de Amerikaanse Food and Drugs Administration (FDA) verboden en geclassificeerd als “extremely dangerous and not fit for human consumption”. De belangrijkste bijwerkingen waren hyperthermie, versnelde hartslag, transpireren, misselijkheid, overgeven, hoofdpijn, buikpijn en duizeligheid, maar er zijn ook mensen aan overleden [79, 80]. De Nederlandse Voedsel en Warenautoriteit (NVWA) waarschuwde in november 2021 echter opnieuw voor DNP omdat het vanuit Nederland online werd aangeboden [83].

Er is een aantal studies die laten zien dat het activeren van bruin vet het atherosclerotisch proces versnelt. Een mechanisme daarachter is dat door activatie van bruin vet de lipolyse en de biosynthese van cholesterol toeneemt en de mobilisatie van small dense LDL en VLDL. Een dergelijk mechanisme is gevonden in zowel een muizenstudie (door blootstelling aan kou) [84] als in een studie met mensen (door mirabegron ) [85]:

“Together, our findings raise a concern of clinically approved mirabegron that might increase the cardiovascular and cerebrovascular diseases through a mechanism of the lipolysis-triggered atherosclerotic plaque growth and instability. “

Verder is al eerder aan bod gekomen dat voor het verhoogde energieverbruik mogelijk gecompenseerd gaat worden door meer te gaan eten [1, 4]. Dit is in ieder geval in een muizenstudie gevonden [86]:

“Food intake was increased in the cold exposed groups in a dose-dependent manner. However, body weight was not affected by intermittent cold exposure. Similarly, no consistent differences were observed in fat mass, fat-free mass, inguinal WAT, epididymal WAT, interscapular BAT, or liver weights”

In een meta-analyse wordt aangegeven [55]:

“Moreover, maximal activation of BAT for extended periods is a difficult feat, particularly in humans. Compared with rodents, exposure humans to a severe and delayed environment is impractical. On the other hand, prolonged cold stimulation leads to a compensatory increase in people’s food intake, which to some extent counteracts the effect of BAT activation against obesity (Ravussin et al., 2014). Therefore, chronic cold exposure may cannot promote weight loss. Conversely, acute cold exposure holds a great potential for combating with obesity due to its ease of implementation. In the future, combining acute cold exposure with other modalities such as exercise, diet, and medication could be considered as a meaningful contribution to addressing obesity and metabolic disorder.”

Tot slot is onduidelijk hoe lang een toegenomen hoeveelheid bruin vet aanwezig blijft en wat er gebeurt wanneer de stimulatie ervan stopt.

  1. Moonen MPB, et al. Human brown adipose tissue: Underestimated target in metabolic disease? Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019 Jan;1864(1):104-112.
  2. El Hadi H, et al. Food Ingredients Involved in White-to-Brown Adipose Tissue Conversion and in Calorie Burning. Front Physiol. 2019 Jan 11;9:1954.
  3. Scheel AK, et al. Many Ways to Rome: Exercise, Cold Exposure and Diet-Do They All Affect BAT Activation and WAT Browning in the Same Manner? Int J Mol Sci. 2022 Apr 26;23(9):4759.
  4. McNeill BT, et al. Mechanism in endocrinology: Human brown adipose tissue as a therapeutic target: warming up or cooling down? Eur J Endocrinol. 2021 May 4;184(6):R243-R259.
  5. Betz MJ, et al. Targeting thermogenesis in brown fat and muscle to treat obesity and metabolic disease. Nat Rev Endocrinol. 2018 Feb;14(2):77-87.
  6. Trayhurn P. Origins and early development of the concept that brown adipose tissue thermogenesis is linked to energy balance and obesity. Biochimie. 2017 Mar;134:62-70.
  7. Enerbäck S. Human brown adipose tissue. Cell Metab. 2010 Apr 7;11(4):248-52.
  8. Heaton JM. The distribution of brown adipose tissue in the human. J Anat. 1972 May;112(Pt 1):35-9.
  9. Hany TF, et al. Brown adipose tissue: a factor to consider in symmetrical tracer uptake in the neck and upper chest region. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2002. 29 1393–1398.
  10. Yeung HW, et al. Patterns of (18)F-FDG uptake in adipose tissue and muscle: a potential source of false-positives for PET. J Nucl Med. 2003 Nov;44(11):1789-96.
  11. Cypess AM, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med 360: 1509–1517, 2009.
  12. Virtanen KA, et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults. N Engl J Med 360: 1518–1525, 2009.
  13. van Marken Lichtenbelt WD, et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N Engl J Med 360: 1500–1508, 2009.
  14. Saito M, et al. High incidence of metabolically active brown adipose tissue in healthy adult humans: effects of cold exposure and adiposity. Diabetes. 2009 Jul;58(7):1526-31.
  15. Zingaretti MC, et al. The presence of UCP1 demonstrates that metabolically active adipose tissue in the neck of adult humans truly represents brown adipose tissue.FASEB J. 2009; 23:3113–3120.
  16. Worku MG, et al. Prevalence and Associated Factor of Brown Adipose Tissue: Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2020 Jun 16;2020:9106976.
  17. Blondin DP, et al. A critical appraisal of brown adipose tissue metabolism in humans. Clin Lipidol 10: 259–280, 2015.
  18. van der Lans AA, et al. Cold acclimation recruits human brown fat and increases nonshivering thermogenesis. J Clin Invest. 2013 Aug;123(8):3395-403.
  19. Orava J, et al. Blunted metabolic responses to cold and insulin stimulation in brown adipose tissue of obese humans. Obesity (Silver Spring). 2013 Nov;21(11):2279-87.
  20. Wibmer AG, et al. Brown adipose tissue is associated with healthier body fat distribution and metabolic benefits independent of regional adiposity. Cell Rep Med. 2021 Jul 7;2(7):100332.
  21. Vijgen GH, et al. Brown adipose tissue in morbidly obese subjects. PLoS One. 2011 Feb 24;6(2):e17247.
  22. Ouellet V, et al. Outdoor temperature, age, sex, body mass index, and diabetic status determine the prevalence, mass, and glucose-uptake activity of 18F-FDG-detected BAT in humans. J Clin Endocrinol Metab 96: 192–199.
  23. Singh R, et al. Human Brown Adipose Tissue and Metabolic Health: Potential for Therapeutic Avenues. Cells. 2021 Nov 5;10(11):3030.
  24. Becher T, et al. Brown adipose tissue is associated with cardiometabolic health. Nat Med. 2021;27(1):58–65.
  25. Wang Q, et al. Brown adipose tissue activation is inversely related to central obesity and metabolic parameters in adult human.PLoS One. 2015; 10:e0123795.
  26. Hanssen MJ, et al. Glucose uptake in human brown adipose tissue is impaired upon fasting-induced insulin resistance. Diabetologia. 2015; 58:586–595.
  27. Blondin DP, et al. Selective impairment of glucose but not fatty acid or oxidative metabolism in brown adipose tissue of subjects with type 2 diabetes.Diabetes. 2015; 64:2388–2397.
  28. Yoneshiro T, et al. Age-related decrease in cold-activated brown adipose tissue and accumulation of body fat in healthy humans. Obesity (Silver Spring) 19: 1755–1760, 2011.
  29. Matsushita M, et al. Impact of brown adipose tissue on body fatness and glucose metabolism in healthy humans. Int J Obes (Lond). 2014 Jun;38(6):812-7.
  30. Sampath SC, et al. Imaging of Brown Adipose Tissue: State of the Art. Radiology. 2016 Jul;280(1):4-19.
  31. Gavaldà-Navarro A, et al. The endocrine role of brown adipose tissue: An update on actors and actions. Rev Endocr Metab Disord. 2022 Feb;23(1):31-41.
  32. Villarroya F, et al. Brown adipose tissue as a secretory organ. Nat Rev Endocrinol. 2017 Jan;13(1):26-35.
  33. Scheele C, et al. Metabolic regulation and the anti-obesity perspectives of human brown fat. Redox Biol. 2017 Aug;12:770-775.
  34. Brandão BB, et al. Thermogenic Fat: Development, Physiological Function, and Therapeutic Potential. Int J Mol Sci. 2021 May 31;22(11):5906.
  35. Kuryłowicz A, et al. Induction of Adipose Tissue Browning as a Strategy to Combat Obesity. Int J Mol Sci. 2020 Aug 28;21(17):6241.
  36. Kern PA, et al. The effects of temperature and seasons on subcutaneous white adipose tissue in humans: evidence for thermogenic gene induction. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Dec;99(12):E2772-9.
  37. Thyagarajan B, et al. Beiging of white adipose tissue as a therapeutic strategy for weight loss in humans. Horm Mol Biol Clin Investig. 2017 Jun 23;31(2).
  38. Carpentier AC, et al. Brown Adipose Tissue Energy Metabolism in Humans. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Aug 7;9:447.
  39. Barquissau V, et al. Caloric Restriction and Diet-Induced Weight Loss Do Not Induce Browning of Human Subcutaneous White Adipose Tissue in Women and Men with Obesity. Cell Rep. 2018 Jan 23;22(4):1079-1089.
  40. Boon MR, et al. Brown Adipose Tissue: A Human Perspective. Handbook of Experimental Pharmacology, 2015.
  41. Carey AL, et al. Ephedrine activates brown adipose tissue in lean but not obese humans. Diabetologia. 2013 Jan;56(1):147-55.
  42. Cypess AM, et al. Cold but not sympathomimetics activates human brown adipose tissue in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 19;109(25):10001-5.
  43. Vosselman MJ, et al. Systemic β-adrenergic stimulation of thermogenesis is not accompanied by brown adipose tissue activity in humans. Diabetes. 2012 Dec;61(12):3106-13.
  44. Blondin DP, et al. Human Brown Adipocyte Thermogenesis Is Driven by β2-AR Stimulation. Cell Metab. 2020 Aug 4;32(2):287-300.e7.
  45. Riis-Vestergaard MJ, et al. Beta-1 and Not Beta-3 Adrenergic Receptors May Be the Primary Regulator of Human Brown Adipocyte Metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Apr 1;105(4):dgz298.
  46. O’Mara AE, et al. Chronic mirabegron treatment increases human brown fat, HDL cholesterol, and insulin sensitivity. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2209-2219.
  47. Okla M, et al. Dietary Factors Promoting Brown and Beige Fat Development and Thermogenesis. Adv Nutr. 2017 May 15;8(3):473-483.
  48. Zhang Z, et al. Non-shivering Thermogenesis Signalling Regulation and Potential Therapeutic Applications of Brown Adipose Tissue. Int J Biol Sci 2021; 17(11):2853-2870.
  49. Golzaranda M, et al. Effect of green tea, caffeine and capsaicin supplements on the anthropometric indices: A meta-analysis of randomized clinical trials. Journal of Functional Foods 46 (2018) 320–328.
  50. Whiting S, et al. Capsaicinoids and capsinoids. A potential role for weight management? A systematic review of the evidence. Appetite. 2012 Oct;59(2):341-8.
  51. Fuse S, et al. Effects of Capsinoid Intake on Brown Adipose Tissue Vascular Density and Resting Energy Expenditure in Healthy,Middle-Aged Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Nutrients. 2020 Sep 2;12(9):2676.
  52. Kiefer FW. The significance of beige and brown fat in humans. Endocr Connect. 2017 Jul;6(5):R70-R79.
  53. Cannon B, et al. Nonshivering thermogenesis and its adequate measurement in metabolic studies. J Exp Biol. 2011 Jan 15;214(Pt 2):242-53.
  54. Marlatt KL, et al. Is activation of human brown adipose tissue a viable target for weight management? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2018 Sep 1;315(3):R479-R483.
  55. Huo C, et al. Effect of Acute Cold Exposure on Energy Metabolism and Activity of Brown Adipose Tissue in Humans: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Physiol. 2022 Jun 28;13:917084.
  56. Blondin DP, et al. Increased brown adipose tissue oxidative capacity in cold-acclimated humans. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Mar;99(3):E438-46.
  57. Hanssen MJ, et al. Short-term Cold Acclimation Recruits Brown Adipose Tissue in Obese Humans. Diabetes. 2016 May;65(5):1179-89.
    Chondronikola M, et al. Brown adipose tissue improves whole-body glucose homeostasis and insulin sensitivity in humans. Diabetes 63: 4089–4099, 2014.
  58. Hanssen MJ, et al. Short-term cold acclimation improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus. Nat Med. 2015 Aug;21(8):863-5.
  59. Lee P, et al. Temperature-acclimated brown adipose tissue modulates insulin sensitivity in humans. Diabetes. 2014 Nov;63(11):3686-98.
  60. Finlin BS, et al. The β3-adrenergic receptor agonist mirabegron improves glucose homeostasis in obese humans. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2319-2331.
  61. Yoneshiro T, et al. Recruited brown adipose tissue as an antiobesity agent in humans. J Clin Invest. 2013 Aug;123(8):3404-8.
  62. Rachid B, et al. Distinct regulation of hypothalamic and brown/beige adipose tissue activities in human obesity. Int J Obes (Lond). 2015 Oct;39(10):1515-22.
  63. Vijgen GH, et al. Increase in brown adipose tissue activity after weight loss in morbidly obese subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Jul;97(7):E1229-33.
  64. Chondronikola M. The role of brown adipose tissue and the thermogenic adipocytes in glucose metabolism: recent advances and open questions. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2020 Jul;23(4):282-287.
  65. Maliszewska Ket al. Brown Adipose Tissue and Its Role in Insulin and Glucose Homeostasis. Int J Mol Sci. 2021 Feb 3;22(4):1530.
  66. Hoeke G, et al. Role of Brown Fat in Lipoprotein Metabolism and Atherosclerosis. Circ Res. 2016 Jan 8;118(1):173-82
  67. Ouellet V, et al. Brown adipose tissue oxidative metabolism contributes to energy expenditure during acute cold exposure in humans. J Clin Invest. 2012 Feb;122(2):545-52.
  68. Iwen KA, et al. Cold-Induced Brown Adipose Tissue Activity Alters Plasma Fatty Acids and Improves Glucose Metabolism in Men. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Nov 1;102(11):4226-4234.
  69. Blondin DP, et al. Contributions of white and brown adipose tissues and skeletal muscles to acute cold-induced metabolic responses in healthy men. J Physiol. 2015 Feb 1;593(3):701-14.
  70. Bartelt A, et al. Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance. Nat Med. 2011 Feb;17(2):200-5.
  71. Khedoe PP, et al. Brown adipose tissue takes up plasma triglycerides mostly after lipolysis. J Lipid Res. 2015 Jan;56(1):51-9.
  72. Blondin DP, et al. Dietary fatty acid metabolism of brown adipose tissue in cold-acclimated men. Nat Commun. 2017 Jan 30;8:14146.
  73. Festuccia WT, et al. Control of Brown Adipose Tissue Glucose and Lipid Metabolism by PPARγ. Front Endocrinol (Lausanne). 2011 Dec 21;2:84.
  74. Berbée JF, et al. Brown fat activation reduces hypercholesterolaemia and protects from atherosclerosis development. Nat Commun. 2015 Mar 10;6:6356.
  75. De Lorenzo F, et al. Central cooling effects in patients with hypercholesterolaemia.Clin Sci (Lond). 1998; 95:213–217.
  76. Bakker LE, et al. Brown adipose tissue volume in healthy lean south Asian adults compared with white Caucasians: a prospective, case-controlled observational study.Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2:210–217.
  77. Ivanova YM, et al. Examining the benefits of cold exposure as a therapeutic strategy for obesity and type 2 diabetes. J Appl Physiol (1985). 2021 May 1;130(5):1448-1459.
  78. Blondin DP, et al. The role of BAT in cardiometabolic disorders and aging. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016 Aug;30(4):497-513.
  79. Grundlingh J, et al. 2,4-dinitrophenol (DNP): a weight loss agent with significant acute toxicity and risk of death. J Med Toxicol. 2011 Sep;7(3):205-12.
  80. Sousa D, et al. Diet aid or aid to die: an update on 2,4-dinitrophenol (2,4-DNP) use as a weight-loss product. Arch Toxicol. 2020 Apr;94(4):1071-1083.
  81. Cutting WC, et al. Actions and Uses of Dinitrophenol. JAMA. 1933;101:193–195.
  82. Tainter ML, et al. Use of dinitrophenol in obesity and related conditions. A progress report. JAMA. 1933;101:1472–1475.
  83. https://www.nvwa.nl/nieuws-en-media/nieuws/2021/11/29/nvwa-waarschuwt-opnieuw-voor-schadelijke-stof-dnp Geraadpleegd: 02-01-2023
  84. Dong M, Yang X, Lim S, Cao Z, Honek J, Lu H, Zhang C, Seki T, Hosaka K, Wahlberg E, Yang J, Zhang L, Länne T, Sun B, Li X, Liu Y, Zhang Y, Cao Y. Cold exposure promotes atherosclerotic plaque growth and instability via UCP1-dependent lipolysis. Cell Metab. 2013 Jul 2;18(1):118-29.
  85. Sui W, Li H, Yang Y, Jing X, Xue F, Cheng J, Dong M, Zhang M, Pan H, Chen Y, Zhang Y, Zhou Q, Shi W, Wang X, Zhang H, Zhang C, Zhang Y, Cao Y. Bladder drug mirabegron exacerbates atherosclerosis through activation of brown fat-mediated lipolysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 May 28;116(22):10937-10942.
  86. Ravussin Y, et al. Effect of intermittent cold exposure on brown fat activation, obesity, and energy homeostasis in mice. PLoS One. 2014 Jan 17;9(1):e85876.