Sinds kort is er voor atleten en sporters het supplement XTRACT op de Nederlandse markt [1]. “Het enige pre-sportsupplement ter wereld met OLE, een actief ingrediënt dat je mitochondriën op cellulair niveau aansteekt voor een verbeterd uithoudingsvermogen.” OLE staat voor ‘olive leaf extract‘ (olijfbladextract) dat het polyfenol oleuropeïne bevat. Studies naar OLE en oleuropeïne hebben voornamelijk gekeken naar effecten op cardiovasculaire, carcinogene en neurodegeneratieve uitkomsten en metabole paden die daarbij betrokken zijn. Maar in hoeverre is er bewijs dat XTRACT het uithoudingsvermogen verbetert?

Wat is XTRACT?

XTRACT is een voedingssupplement in de vorm van een ‘energy shotje‘ van 64 gram. Het is ontworpen voor atleten en sporters die hun uithoudingsvermogen willen verbeteren. Het zit in een klein flesje en bestaat uit koolhydraten met de vitamines B6 en C, magnesium en olijfbladextract (OLE) waar het actieve ingrediënt oleuropeïne in zit (zie tabel 1).

Voedingsstof/energiePer shot (64 gram)
Energie (kcal)50-52
Oleuropeïne (mg)100
Vet (gram)0,03-0,05
Koolhydraten (gram)

   Waarvan suiker (gram)

43

11

Eiwit (gram)0,07-0,08
Voedingsvezels (gram)0,15-0,5
Zout (mg)

   Waarvan natrium (mg)

30-260

12-104

Vitamine B6 (mg)0,42 (23-28 %ADH)
Vitamine C (mg)60 (80% ADH)
Magnesium (mg)19,2 (5-6% ADH)

Tabel 1: Voedingswaarde van XTRACT (afhankelijk van de smaken ginger-lemon of grapefruit-blackberry) [2]. % ADH = percentage van de aanbevolen dagelijkse inname.

De fabrikant is het op 14 oktober 2022 gestarte Belgische bedrijf Xtract BV. De shotjes zijn verkrijgbaar in de smaken ginger-lemon en grapefruit-blackberry. Voor optimale prestaties wordt geadviseerd om één uur voor de training of wedstrijd één shotje te nemen. Voor een doosje met zes shotjes betaal je €17,99, wat neerkomt op €2,99 per shotje. Dat is duurder dan capsules met olijfbladextract met (omgerekend) dezelfde hoeveelheid oleuropeïne, maar zonder de vitamines B6 en C en magnesium (prijzen zonder aanbiedingen):

  • Thorne Olive Leaf Extract
    €34,95 voor 60 capsules
    500 mg olijfbladextract per capsule (18% oleuropeïne)
    90 mg oleuropeïne per capsule
    €0,65 per 100 mg oleuropeïne
  • Swanson Olijfbladextract
    €18,95 voor 60 capsules
    750 mg olijfbladextract per capsule (20% oleuropeïne)
    150 mg oleuropeïneper capsule
    €0,21 per 100 mg oleuropeïne

  • NOW Olive Leaf Extract
    €21,95 voor 60 capsules
    500 mg olijfbladextract per capsule (6% oleuropeïne)
    30 mg oleuropeïneper capsule
    €1,22 per 100 mg oleuropeïne
  • Vitaminesperpost Olijfblad Extract
    €19,95 voor 60 capsules
    500 mg olijfbladextract per capsule (20% oleuropeïne)
    100 mg oleuropeïne per capsule
    €0,20 per 100 mg oleuropeïne

Is XTRACT dan wel het enige pre-sportsupplement met OLE in de wereld? Het wordt in ieder geval wel als enige als pre-sportsupplement in de markt gezet. Maar wanneer OLE het effect dat de fabrikant beweert, zouden ook alle andere supplementen met OLE daarvoor ingezet kunnen worden. De vraag is waarom voor andere supplementen met OLE niet beweerd wordt dat het het uithoudingsvermogen kan verbeteren.

Wat zou XTRACT moeten doen?

XTRACT is ontworpen voor atleten en sporters die hun uithoudingsvermogen tijdens hun trainingen of wedstrijden willen verbeteren [1]:

“XTRACT brengt je natuurlijke uithoudingsvermogen naar het volgende niveau, zodat je door prestatieplateaus heen kan stoten en je beste prestaties kan overtreffen.”

“Train langer en harder met een uithoudingsvermogen dat meer dan 6 uur aanhoudt.” (zie figuur 1)

Figuur 1: De verbetering van het uithoudingsvermogen door XTRACT volgens de fabrikant [1].

Het ingrediënt OLE zou daarvoor zorgen [3]:

“Het OLE in XTRACT helpt de mitochondriale activiteit te versnellen, waardoor uw uithoudingsvermogen naar een hoger niveau wordt getild.”

Wat is OLE en oleuropeïne?

Er is een verschil tussen OLE en oleuropoteïne. OLE is een extract van olijfbladeren en bestaat uit verschillende biologisch actieve stofjes, waaronder oleuropoteïne. Oleuropeïne heeft onder andere antioxidatieve, anti-inflammatoire en antivirale eigenschappen [4] waardoor er verschillende supplementen met OLE en oleuropeïne op de markt zijn.

OLE

OLE wordt gemaakt van verse of gedroogde bladeren van de olijfboom (Olea europaea). De basiscomponenten van olijfbladeren als het gaat om bioactieve actieve stoffen zijn:

  • Secoiridoide
    • Oleuropeïne
    • OleuropeIne-aglycone
    • Rutine
    • Ligstroside
    • Oleoside
  • Flavanoïden
    • Apigenine
    • Kaempferol
    • Luteolin
    • Chrysoeriol
  • Fenolen
    • Cafeïnezuur
    • Tyrosol
    • Hydroxytyrosol

Hoeveel bioactieve stoffen erin zitten is afhankelijk van a) geografische oorsprong, b) klimaat, c) ras, d) leeftijd van de boom/bladeren, e) opslagduur en -temperatuur, f) oogstperiode en g) extractietechniek [5]. Om de verschillende biologisch actieve bestanddelen eruit te extraheren wordt een oplosmiddel gebruikt (bijvoorbeeld ethanol, methanol, water) of een combinatie van verschillende soorten oplosmiddelen (ethanol/water). Om dit proces te bevorderen kunnen draaien en verhitten worden toegepast. Door het oplosmiddel vervolgens te verwijderen blijft er een extract over.

Oleuropoteïne

Oleuropoteïne is een polyfenol en is een ester van oleanolzuur en hydroxytyrosol (zie figuur 2). Het is verantwoordelijk voor de bittere smaak van olijfolie [6]. In tafelolijven en olijfolie zitten veel minder oleuropoteïne dan in olijfbladeren [7]. In 100 gram tafelolijven zit 0-500 mg oleuropteïne [6] en in 100 gram vierge olijfolie is dat 0-1 mg [7]. In 100 gram verse olijfbladeren daarentegen is dat 3.400-3.800 mg en per 100 gram droog gewicht 220-13.400 mg [8]. Oleuropeïne heeft, zoals meer polyfenolen, onder andere antioxidatieve, anti-inflammatoire en anti-virale eigenschappen waardoor er supplementen met olijfbladextract en oleuropeïne op de markt zijn.

Figuur 2: Structuurformule van oleuropeïne, een ester van oleanolzuur en hydroxytyrosol.

 

Verbetert OLE/oleuropeïne de gezondheid?

Het klassieke Mediterrane eetpatroon staat bekend als één van de gezondste eetpatronen. Observationele studies laten dat ook zien [8-10]. Kenmerken ervan zijn verse groenten en fruit, peulvruchten zoals bruine bonen en linzen, olijfolie, noten en zaden, vis, kip, volkoren graanproducten en met mate rood vlees en melkproducten. Het is de combinatie die het een gezond eetpatroon maakt, maar sommige denken dat oleuropeïne in olijfolie daar (mede) verantwoordelijk voor is.

Studies naar OLE en oleuropeïne hebben voornamelijk gekeken naar effecten op cardiovasculaire, carcinogene en neurodegeneratieve (de ziekte van Alzheimer en Parkinson) uitkomsten en met name naar de metabole paden die daarbij betrokken zijn. Bijvoorbeeld naar de anti-oxidatieve en anti-inflammatoire eigenschappen. Vaak zijn dat in vitro- en dierstudies. Die laten zeker aanwijzingen voor gunstige effecten zien, maar er is een gebrek aan humane studies om daar uitspraken over te kunnen doen [4, 11, 12].

Door de EFSA beoordeelde gezondheidsclaims

De ‘European Food and Safety Authority‘ (EFSA) heeft naar verschillende gezondheidsclaims voor OLE gekeken en beoordeeld of daar voldoende bewijs voor is [13-16]. Voor geen van die gezondheidsclaims is voldoende bewijs gevonden, wat ook kan komen omdat de gezondheidsclaim te algemeen geformuleerd is of omdat het niet gezien wordt als een gunstig fysiologisch effect. Onder bepaalde voorwaarden mogen die gezondheidsclaims echter wel gebruikt worden in commerciële mededelingen. Dat komt omdat de Europese Commissie gezondheidsclaims voor dergelijke botanicals op een wachtlijst heeft staan (on hold) [zie: Kruidenclaims, de regels en problemen]. Voor de consument is dat niet wenselijk omdat er daardoor gezondheidsclaims mogen worden gemaakt waar geen of onvoldoende bewijs voor is. Hieronder een overzicht van de gezondheidsclaims voor OLE die op de wachtlijst staan:

  • 250-500 mg olijfbladextract (4-23% oleuropeïne) draagt bij aan de lichaamseigen verdediging tegen ‘extern agents‘ (EFSA ID 3467)

Beoordeling EFSA: De gezondheidsclaim is niet specifiek genoeg geformuleerd om die goed te kunnen beoordelen [13]:

“The Panel concludes that the claimed effect is general and non-specific,and does not refer to any specific healthclaim as required by Regulation (EC) No 1924/2006.”

  • 250-500 mg olijfbladextract (4-23% oleuropeïne) draagt bij aan de gezondheid van de bovenste luchtwegen (EFSA ID 3468)

Beoordeling EFSA: De gezondheidsclaim is niet specifiek genoeg geformuleerd om die goed te kunnen beoordelen [13]:

“The Panel concludes that the claimed effect is general and non-specific,and does not refer to any specifichealthclaim as required by Regulation (EC) No 1924/2006.”

Later gepubliceerde studie

Somerville et al, 2019
In een RCT zijn gezonde atleten aan een hoge school (n=29) in twee groepen gedeeld [17]. De ene groep kreeg gedurende 8 weken OLE-tabletten (100 mg oleuropeïne per dag) en de andere groep kreeg een placebo. De studie laat zien dat in de groep die OLE kreeg het aantal ziektedagen verminderde. Een verschil in bovenste luchtwegklachten werd echter niet gevonden. De gemiddelde duur van luchtwegklachten was 9,7 dagen in de OLE-groep en 12,3 dagen in de placebogroep. Of dit verschil significant is wordt niet aangegeven. Verder staat er in de publicatie [18]:

“OLE had a possibly harmful and a likely harmful effect on soreness and stress, respectively, when training load was controlled. The remaining categories were unclear and needed more data”.

Dit wordt verder echter niet toegelicht.

  • 250-500 mg olijfbladextract (4-23% oleuropeïne) kan bijdragen aan het normaal functioneren van het maag darmkanaal (EFSA ID 3779)

Beoordeling EFSA: De gezondheidsclaim is niet specifiek genoeg geformuleerd om die goed te kunnen beoordelen [13]:

“The Panel concludes that the claimed effect is general and non-specific,and does not refer to any specific health claim as required by Regulation (EC) No 1924/2006.”

  • 250-500 mg olijfbladextract (4-23% oleuropeïne) beschermt DNA, eiwitten en lipide van oxidatieve schade (EFSA ID 3780)

Beoordeling EFSA: Er is onvoldoende bewijs aangeleverd dat de gezondheidsclaim een gunstig fysiologisch effect heeft [14]:

“On the basis of the data presented, the Panel concludes that a cause and effect relationship has not been established between the consumption of the food(s)/food constituent(s) evaluated in this opinion and a beneficial physiological effect related to antioxidant activity, antioxidant content, or antioxidant properties”

  • 250-500 mg olijfbladextract (4-23% oleuropeïne) draagt bij aan een normale bloeddruk (EFSA ID 3781)

Beoordeling EFSA: Er is onvoldoende bewijs gevonden voor de gezondheidsclaim [13]:

“The Panel concludes that a cause and effect relationship has not been established between the consumption of polyphenols in olive (olive fruit, olive mill waste waters or olive oil, Olea europaea L. extract and leaf) standardised by their content of hydroxytyrosoland its derivatives (e.g. oleuropein complex) andmaintenance of normal blood pressure.”

Later gepubliceerde studie

Lockyer et al, 2017
In een crossover-studie zijn deelnemers (n=60) met pre-hypertensie (gemiddelde BMI 27 kg/m2) in twee groepen gedeeld [18]. De ene groep kreeg gedurende 6 weken een vloeibaar OLE-supplement (136 mg oleuropeïne/dag) en de andere groep kreeg een placebo. Na een washout-periode van 4 weken werd dat omgekeerd. De studie laat zien dat in de groep die het OLE-supplement de systolische en diastolische bloeddruk daalde vergeleken met placebo. Tevens werd een daling van het totaal cholesterol, LDL-cholesterol en de triglyceriden gezien, maar niet in de vasculaire functie en lichaamssamenstelling. Ook werd er geen verschil gevonden in nuchtere glucose- en insulinespiegel, bloedglucosespiegel over langere periode (fructosamine), insulinegevoeligheid (HOMA-IR en QUICKI-index) en markers voor inflammatie (oxLDL, CRP, adiponectin, ICAM, VCAM, P-selectin, E-selectin, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α ), behalve IL-8.

  • Polyfenolen in olijfbladextract (minstens 50 mg oleuropeïne per dag) dragen bij aan het verlagen van de postprandiale bloedglucosespiegel (EFSA ID 3782)

Er werd maar één studie gevonden die een gunstig effect liet zien en dat werd als onvoldoende beoordeeld [15]:

“In weighing the evidence, the Panel took into account that one human intervention study showed an increase in glucose tolerance without a disproportionate increase in insulin concentrations after daily consumption of the olive leaf water extract for 12 weeks under the conditions of use proposed by the applicant. However, the Panel also took into account that the results have not been replicated in other studies, and that the information supplied by the applicant did not provide evidence for a mechanism by which the olive leaf water extract could exert the claimed effect.”

Door de EFSA beoordeelde studies

Wainstein et al, 2012
In een RCT zijn deelnemers (n=79) met diabetes type 2 (BMI ≤ 40 kg/m2) in twee groepen gedeeld [19]. De ene groep kreeg gedurende 14 weken tabletten met 500 mg OLE (hoeveelheid oleuropeïne wordt niet vermeld) en de andere groep kreeg een placebo. De studie laat zien dat in de groep die OLE kreeg het HbA1c en de nuchtere insulinespiegel daalde vergeleken met de placebogroep. Een verschil in de postprandiale insulinespiegel werd niet gezien. Omdat de deelnemers diabetes type 2 hadden is deze studie niet meegenomen door de EFSA.

Bock et al, 2013
In een crossover-studie zijn deelnemers (n=46) met overgewicht (BMI 25-30 kg/m2) in twee groepen gedeeld [20]. De ene groep kreeg gedurende 12 weken capsules met OLE (51 mg oleuropeïne/dag) en de andere groep kreeg een placebo. Na een washout-periode van 6 weken werd dat omgekeerd. De studie laat zien dat OLE de insulinegevoeligheid (Matsuda-index) en β-cel-functie verbeterde vergeleken met placebo. Ook daalde de glucose- en insulinespiegel na een orale glucosetolerantietest. Interessant is dat de ontstekinngsmarker IL-6 toenam terwijl er geen verschil was in IL-8, hs-CRP en TNF-α. Een verschil in bloedlipiden, bloeddruk en lichaamsgewicht werd niet gezien.

Acar-Tek et al, 2020
In een review is gekeken naar het effect van OLE op risicofactoren van diabetes type 2 en hart- en vaatziekten [21]. De auteurs concludeerden dat OLE weliswaar gunstige effecten laat zien, maar dat er ook nog verschillende relevante vragen onbeantwoord zijn. Bovendien gaat het meestal om in vitro-studies en dierexperimenten. Ze geven dan ook aan dat meer RCT’s nodig zijn [21]:

“A large number of studies in the literature report that olive leaf has positive effects on the parameters related with diabetes and cardiovascular diseases through many mechanisms. It is possible to say that even the current results obtained until today seem promising. However, there are still numerous key points that need to be answered, and these will require further research. According to the literature, the studies in this subject are generally on cell culture and animal trials. Therefore, more randomized controlled human clinical trials are needed.”

  • Een aftreksel van gedroogde olijfbladeren verhoogt de uitscheiding van water door de nieren (EFSA ID 3783)

Beoordeling EFSA: De gezondheidsclaim wordt niet gezien als een gunstig fysiologisch effect [17]:

“The Panel concludes that a cause and effect relationship has not been established between the consumption of the food(s)/food constituent(s) which are the subject of this opinion and a beneficial physiological effect related to an increase in renal water elimination.”

Het effect van OLE op cardiometabole risicofactoren

Er zijn verschillende humane studies waarin gekeken is naar het effect van OLE op cardiometabole uitkomsten [18-20, 22-26].

Meta-analyse bij volwassen deelnemers
In 2022 is er een meta-analyse gepubliceerd waarin gekeken is naar het effect van OLE op cardiovasculaire uitkomsten bij volwassenen [22]. Daarin zijn 12 studies meegenomen. De deelnemers hadden hypertensie (n=6), diabetes type 2 (n=2), dyslipidemie (n=2), obesitas (n=1) of osteopenie (n=1), de studieduur varieerde van 6-48 weken en de dosering varieerde van 500-5.000 mg/dag. Er werd gevonden dat OLE de triglyceriden en de systolische bloeddruk leidt dalen vergeleken met de controlegroep (zie tabel 2). Op andere uitkomstmaten werd geen gunstig effect gevonden.

UitkomstEffect (95% CI)
Totaal cholesterol (mg/dl)−3,95 (−9,97, 2,07)
LDL-cholesterol (mg/dl)−1,30 (−5,25, 2,65)
HDL-cholesterol (mg/dl)0,38 (−1,08, 1,83)
Triglyceriden (mg/dl)-9,51 (−17,83, −1,18)
Glucose (mg/dl)−1,29 (−2,70, 0,13)
HbA1c (%)−0,03  (−0,22, 0,16)
HOMA-IR−0,14 (−0,51, 0,0)
Insuline (μU/l)−0,93 (−2,59, 0,73)
Systolische bloeddruk (mmHg)−3,86 (−6,44, −1,28)
Diastolische bloeddruk (mmHg)−1,18 (−3,09, 0,72
hs-CRP (mg/dl)0,24 (−0.20, 0,68)
IL-6 (pg/ml)0,02 (−0,28, 0,33)
IL-8 (pg/ml)-0.36 (−0,99, 0.27)

Tabel 2: Resultaten uit een meta-analyse van RCT’s (met parralel en crossover-design) waarin gekeken is naar het effect van OLE (vergeleken met controle/placebo) op cardiometabole uitkomsten [].
Vetgedruk =  Significant effect (p ≤0,05)

Opmerkingen

  • Niet alle studies hadden een goede controlegroep om het effect van OLE te kunnen beoordelen:
    • In één studie is OLE-thee vergeleken met groene thee [23].
    • In één studie is OLE vergeleken met de ACE-remmer Captopril (in de meta-analyse naar bloeddruk is die geëxcludeerd) [24].
    • In één studie kreeg alleen de controlegroep leefstijladviezen [25]
    • In één studie is een lage hoeveelheid OLE vergeleken met een hogere hoeveelheid OLE [26].
  • Het aantal studies per uitkomst varieerde (n=3-9).

Meta-analyse bij volwassen deelnemers met (pre)-hypertensie
In 2021 is er een meta-analyse gepubliceerd waarin gekeken is naar het effect van OLE op cardiometabole uitkomsten bij deelnemers met (pre)-hypertensie [27]. Daarin zijn 5 studies meegenomen. De studieduur varieerde van 6-12 weken en de dosering was 500 mg/dag  (n=4) en 1.000 (n=1) mg/dag. In de ene studie waarin de interventiegroep 1.000 mg OLE kregen, kreeg de controlegroep de ACE-remmer Captopril [2]. In de meta-analyse waarin 500 mg OLE is vergeleken met placebo of geen behandeling zijn gunstige effecten gevonden op de systolische bloeddruk en enkele markers voor inflammatie (IL-6, IL-8, TNF-α (zie tabel 3).

UitkomstEffect (95% CI)
Totaal cholesterol (mg/dl)4,97 (−17,28, 7,34)
LDL-cholesterol (mg/dl)0,29 (−0,2, 0,79)
HDL-cholesterol (mg/dl)0,98 (−1,63, 3,6)
Glucose (mmol/l)0,08 (−0,25, 0,4)
HOMA-IR0,17 (−0,17, 0,51)
Insuline (μU/l)0,61 (−0,84, 2,06)
Systolische bloeddruk (mmHg)5,78 (−10,27, -1.3)
Diastolische bloeddruk (mmHg)1,69 (−5,73, 2,34)
TNF-α (pg/ml)7,4 (−13,23, -1,57)
IL-6 (pg/ml)6,83 (−13,15,  −0,51)
IL-8 (pg/ml)8,24 (−16,  -0,48)

Tabel 3: Resultaten uit een meta-analyse van RCT’s waarin gekeken is naar het effect van 500 mg OLE (vergeleken met controle/placebo) op cardiometabole uitkomsten [26].
Vetgedruk =  Significant effect (p ≤0,05)

Opmerkingen

  • Niet alle studies hadden een goede controlegroep om het effect van OLE te kunnen beoordelen:
    • In één studie is OLE vergeleken met de ACE-remmer Captopril  [24].
    • In één studie kreeg alleen de controlegroep leefstijladviezen [25]
    • In één studie bestond de interventie uit een combinatie van OLE, groene koffie- en rode bietextract [28].
  • Het aantal studies per uitkomst was beperkt (n=1-2).

Afzonderlijke studies
In de bovenstaande meta-analyses zijn studies meegenomen waarin a) alleen de controlegroep leefstijladvies kreeg, en/of b) de interventie uit een combinatie van OLE en groene thee- en rode bietenextract bestond en/of c) de controlegroep de ACE-remmer Captotril kreeg. Daarnaast richtte één meta-analyse zich alleen op deelnemers met (pre)-hypertensie. Studies waarin alleen OLE is vergeleken met placebo (of leefstijladvies omdat dit in het nadeel van OLE is) laten wisselende resultaten zien (zie tabel 4). Soms worden er gunstige effecten gevonden op totaal cholesterol, LDL-cholesterol en de bloeddruk, maar niet altijd.

Studie/kenmerken deelnemersStudie-eigenschappenInterventie/controleGewichtTotaal
cholesterol		LDLOx-LDLHDLTriglyceridenDiastolische
bloeddruk		Systolische
bloeddruk		GlucoseInsulineInsuline-
gevoeligheid*		CRPTNF-αIL-8
Moccetti et al, 2008 [25]

Hypertensie

  • Parallel
  • 8 weken
  • n=30
  • 500 mg OLE (100 mg oleuropoteïne)
  • Leefstijladvies
⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔
Wainstein al, 2012 [19]

Diabetes type 2

  • Parallel
  • 14 weken
  • n=79
  • 500 mg OLE**
  • Placebo
⇔⇓
De Bock et al, 2013 [20]

Overgewicht

  • Crossover
  • 12 weken
  • n=45
  • 4 capsules OLE (51 mg oleuropoteïne)
  • Placebo
⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇓⇓⇔⇔⇔⇔
Filip et al, 2015 [29]

Lage botmassa

  • Parallel
  • 12 maanden
  • n=48
  • 250 mg OLE (100 mg oleuropoteïne + 1 gram calcium
  • Placebo + 1 gram calcium
⇓⇓⇔⇓⇔
Lockyer et al, 2017 [18]

Pre-hypertensie

  • Crossover
  • 6 weken
  • n=60
  • 30 ml OLE (136 mg oleuropoteïne)
  • Placebo
⇔⇓⇓⇔⇔⇔⇓⇓⇔⇔⇔⇔⇔⇓
Yaghoobzadeh et al, 2019 [30]

Hypertensie

  • Parallel
  • 12 weken
  • n=60
  • 500 mg OLE**
  • Placebo
⇓⇑⇔⇔⇓
Javadi et al, 2019 [31]

Hypertensie

  • Parallel
  • 12 weken
  • n=60
  • 500 mg OLE**
  • Placebo
⇔⇔⇔⇓⇓
Stevens et al, 2021 [32]

Overgewicht/obesitas

  • Parallel
  • 8 weken
  • n=74
  • 500 mg OLE (80 mg oleuropoteïne)
  • Placebo
⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔⇔

Tabel 4 : Resultaten van RCT’s (met parralel en crossover-design) waarin gekeken is naar het effect van OLE (vergeleken met controle/placebo) op cardiometabole uitkomsten. 
* HOMA-IR, QUICKI of Matsuda-index.
** Hoeveelheid oleuropoteïne niet vermeld.

Het effect van OLE op botten en gewrichten

In de literatuur zijn ook studies te vinden waarin gekeken is naar het effect van OLE/oleuropeïne op de gezondheid van botten en gewrichten 29, 33-34]. Het Nederlandse life science bedrijf Solabia Nutrition heeft een gepatenteerd supplement ontwikkeld met de naam Bonolive®. Het is bedoeld om de negatieve effecten van de menopauze bij vrouwen (waaronder botverlies) tegen te gaan. Eén capsule Bonolive bevat 125 mg OLE (waarvan 50 mg oleuropeïne) en additieven (microkristallijne cellulose, 2,5 mg plantaardig magnesiumstearaat en 2,5 mg siliciumdioxide). Het advies is om dagelijks twee capsules te nemen. In twee studies worden gunstige effecten gevonden, maar er zijn ook kanttekeningen bij te plaatsen [34, 35].

Studies naar bot- en gewrichtgezondheid

Bitler et al, 2007
In een RCT zijn deelnemers (n=90) met reumatoïde artritis of osteoartritis in twee groepen gedeeld [33]. De ene groep kreeg gedurende 8 weken een olijfextract-supplement van 400 mg per dag (hoeveelheid oleuropeïne wordt niet vermeld) en de andere groep kreeg een placebo. De studie laat zien dat in de groep die OLE kreeg de ‘Health Assessment Questionnaire-Disability Index‘ (HAQ-DI) verbeterde vergeleken met de placebogroep. Ook de ‘Disease Activity Score‘ (DAS-28) verbeterde bij deelnemers met osteoartritis. Interessant is dat bij deelnemers met reumatoïde artritis de DAS-28 verslechterde in de OLE-groep vergeleken met de placebogroep, wat op een placebo-effect wijst. Een arts beoordeelde ook de klachten waaronder de gevoeligheid/pijn, zwelling en ernst, maar daar werd geen verschil tussen de twee groepen gezien evenals in de emotionele toestand gemeten met  ‘Profile of Moods State‘ (POMS).

Filip et al, 2015 (Bonolive®)
In een RCT zijn vrouwen (n=64) van 49-68 jaar met matige kniepijn en een verminderde botmineraaldichtheid (osteopenie) in twee groepen gedeeld [29]. De ene groep kreeg gedurende 52 weken een gepatenteerd OLE-supplement (100 mg oleuropeïne per dag) en 1.000 mg calcium en de andere groep kreeg een placebo en 1.000 mg calcium.

De studie laat zien dat bij deelnemers in de OLE-groep het osteocalcin (marker voor botformatie) toenam vergeleken met de placebogroep. In de placebogroep werd vanaf baseline een afname gezien en in de OLE-groep een toename. Dit werd ook gezien voor de botmineraaldichterheid. In de placebogroep werd vanaf baseline een daling gezien en in de OLE-groep bleef de botmineraaldichtheid gehandhaafd. Ook het totaal cholesterol en en de triglyceriden daalden en het HDL-cholesterol nam toe vergeleken met de placebogroep. Een verschil in ontstekingsmarkers (hs-CRP, IL-6) werd niet gezien.

Horcajada et al, 2022 (Bonolive®)
In een multicenter RCT zijn deelnemers (n=124) van ≥ 55 jaar met matige kniepijn en een verminderde mobiliteittype in twee groepen gedeeld [34]. De ene groep kreeg gedurende 24 weken een gepatenteerd OLE-supplement (100 mg oleuropeïne per dag) en de andere groep kreeg een placebo. Als primaire uitkomsten is er gekeken naar de ‘Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score‘ (KOOS) en serum levels van Coll2-1NO2 (een marker voor kraakbeendegradatie). De studie laat geen verschil in primaire uitkomsten zien tussen de twee groepen. Ook werden er geen verschillen gevonden in kniepijn in rust en tijdens het wandelen (VAS-score), de 30 seconden stoeltest (herhaaldelijk opstaan en zitten), de traptest en de tijd die nodig is om op te staan uit een stoel, 3 meter comfortabel te lopen, om te keren, weer terug te lopen en te gaan zitten en ontstekingsmarkers (IL-8, TNF-α). Dat zijn teleurstellende resultaten.

Post-hoc-analyse
Nadat de resultaten bekend waren zijn er aanvullende statistische analyses uitgevoerd (post-hoc-analyse). Daarin is gekeken of er verschil was in uitkomsten tussen deelnemers met veel en weinig pijn tijdens het wandelen bij aanvang. De deelnemers zijn daarvoor in drie groepen (tertielen) gedeeld:

  • Deelnemers met de minste pijn (VAS-score van 30-50)
  • Deelnemers met gemiddelde pijn (VAS-score van 50-62)
  • Deelnemers met de meeste pijn (VAS-score van >62)

Hierin werd gevonden dat bij deelnemers met de meeste pijn de KOOS en de pijn tijdens het wandelen wel verminderde in de OLE-groep vergeleken met de placebogroep. Het is echter verstandig om deze resultaten met enige terughoudendheid te interpreteren aangezien het om een post-hoc-analyse gaat. Naarmate er meer analyses worden gedaan neemt de kans toe dat een significant effect op toeval berust.

Verbetert OLE het uithoudingsvermogen?

Volgens de fabrikant zou XTRACT de mitochondriale activiteit te versnellen waardoor meer energie in de vorm van ATP ontstaat. Het mechanisme daarachter zou zijn dat OLE zich aan het membraam van de mitochondriën hecht en openingen maakt waardoor calcium kan instromen, wat tot meer ATP-productie leidt [4]. Het gevolg zou een toename van het uithoudingsvermogen zijn.

Op het bovenstaande screenshot, afkomstig van de website van de fabrikant, is wel wat op aan te merken. Zo hebben mensen en dieren geen celwanden, maar celmembranen. Alleen planten hebben celwanden die voor stevigheid zorgen. Het is ook niet zo dat OLE het celmembraan van de spiercel (sarcolemma) kan passeren en aan het membraan van de mitochondriën hecht. Hier zal eerder oleuropeïne bedoeld worden, maar dat is onwaarschijnlijk. Er is weinig onderzoek naar de absorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van oleuropeïne, maar we zien wel dat het erg snel gehydrolyseerd wordt waarbij hydroxytyrosol (HT) ontstaat [35]. Aannemelijker en bovendien aangetoond is dat oleuropeïne (en metabolieten ervan) intracellulaire metabole paden stimuleert die de mitochondriën beïnvloeden [4].

De opname van calcium-ionen (Ca2+) door de mitochondriën

De mitochondriën van een cel zijn in staat om calcium (calcium-ionen, Ca2+) op te nemen tot in de matrix [36, 37]. Dat betekent dat calcium twee membranen moet passeren, het buitenmembraan en het binnenmembraan. De opname van Ca2+ door het buitenmembraan tot in de tussenmembraanruimte van het mitochondrium gaat relatief eenvoudig en gebeurt via de eiwit ‘voltage dependent anion chanal‘ (VDAC’s). Dit zijn de meest voorkomende eiwitten in het buitenmembraan van mitochondriën en reguleren de opname van ionen (Ca2+) en kleine wateroplosbare metabolieten [38]. De opname van calcium door het binnenmembraan tot in de matrix van het mitochondrium gebeurt voornamelijk via het sterk specifieke eiwit ‘mitochondrial calcium uniporter‘ (MCU) dat zich in het binnenmembraan van het mitochondrium bevindt. Het reguleert daarmee de hoeveelheid Ca2+ in de mitochondriën [39]. Het calcium is afkomstig van het endoplasmatisch/sarcoplasmatisch reticulum dat daar normaal in blaasjes opgeslagen ligt, maar na het ontvangen van een actiepotentiaal wordt vrijgegeven. Het vrijgegeven Ca2+ kom in het cytosol terecht waar het bindt aan troponine waardoor er spiercontractie kan plaatsvinden (zie figuur 3). De mitochondriëm spelen daar geen rol bij. De mitochondriën spelen wel een rol bij het leveren van ATP dat samen met Ca2+ nodig is voor spiercontractie.

Er zijn overigens  aanwijzingen dat oleuropeïne bepaalde calciumkanalen in het celmembraan onderdrukt in onder andere hart- en skeletspiercellen [40, 41]. Hierdoor wordt de instroom van Ca2+ in het cytosol juist verminderd wat een bloeddrukverlagend effect kan verklaren.

Figuur 3: Schematisch overzicht van spiercontractie op cellulair niveau. This file is licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International license, user CFCF (link), link). Figuur is samengesteld en tekstueel aangepast.

 

Het effect van calcium (Ca2+) in het mitocondrium

Het Ca2+ in de matrix van het mitochondrium stimuleert de activiteit van drie enzymen (dehydrogenases), te weten (zie figuur 4) [36, 37]:

  • Pyruvaatdehydrogenase, zet pyruvaat (eindproduct van de glycolyse) om in acetyl-CoA en CO2 waarbij NADH en H+ ontstaan
  • Isocitraatdehydrogenase, zet isocitraat om in α-ketoglutaraat en CO2 waarbij NADH en H+ ontstaan
  • α-ketoglutaraatdehydrogenase, zet α-ketoglutaraat om in succinyl-CoA en CO2 waarbij NADH en H+ ontstaan

Dehydrogenasen zijn enzymen die waterstof-ionen (energie) van het substraat naar een elektronenacceptor overbrengen. Voorbeelden van elektronenacceptoren zijn ‘nicotinamide adenine dinucleotide’ (NAD+ of NADH), ‘nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat‘ (NADP+ of NADPH), ‘flavine adenine dinucleotide‘ (FAD of FADH2) en ‘flavine-mononucleotide‘ (FMN).

Een teveel aan Ca2+ in het mitochondrium leidt tot celdood (apoptose). Er worden dan meer ‘reactive oxygen species‘ (ROS) geproduceerd en het ‘permeability transition pore‘ (PTP) gaat open wat tot wegvallen van het membraanpotentiaal en zwelling leidt.

Figuur 4: De fysiopathologische rol van Ca2+-opname -in het mitochondrium. In fysiologische omstandigheden stimuleert de opname van Ca2+ in het mitochondrium de productie van ATP dankzij het activeren van drie enzymen die de citroenzuurcyclus reguleren (pyruvaatdehydrogenase, isocitraatdehydrogenase, α-ketoglutaraatdehydrogenase). In het cytoplasma zetten glycolytische reacties glucose om in pyruvaat (glycolyse). De pyruvaat-carriër (MPC) zorgt voor opname van pyruvaat in de matrix van het mitochondrium, waar het door het enzym pyruvaatdehydrogenase (PDH) wordt omgezet in acetyl-CoA. Acetyl-CoA komt vervolgens de citroenzuurcyclus binnen, waarna stapsgewijs de elektronendragers NADH en FADH2 worden gevormd die in de elektronentransportketen gebruikt worden voor de productie van ATP. In pathologische omstandigheden kan overbelasting van Ca2+ in het mitochondrium het kanaal permeability transition pore (PTP) openen, wat uiteindelijk tot celdood leidt. Afbeelding overgenomen uit Gherardi G, Monticelli H, Rizzuto R, Mammucari C. The Mitochondrial Ca2+ Uptake and the Fine-Tuning of Aerobic Metabolism. Front Physiol. 2020 Oct 7;11:554904. Distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

 

De drie enzymen stimuleren de oxidatieve decarboxylering en de citroenzuurcyclus. Dat zijn processen in het energiemetabolisme die in de mitochondriën plaatsvinden. Het leidt tot een toename van de elektronendragers NADH en FADH2 die nodig zijn om later in de elektronentransportketen ATP te kunnen produceren. Ze zijn belangrijk omdat ze de snelheidsbeperkende enzymen zijn als het gaat om de productie van ATP uit brandstoffen (glucose, vetzuren) [42]. Er vindt ook negatieve terugkoppeling plaats wanneer de concentratie ATP in de cel stijgt. ATP remt bijvoorbeeld:

  • De glycolyse (glucose omzetten in pyruvaat) door het remmen van het enzym fosfofructokinase.
  • De decarboxylering (pyruvaat omzetten in acetyl CoA) door het remmen van  het enzym pyruvaatdehydrogenase.
  • De citroenzuurcyclus (acetyl CoA omzetten in onder andere NADH en FADH2 en CO2) door het remmen van de enzymen isocitraatdehydrogenase en α-ketoglutaraatdehydrogenase.

Daarnaast heeft Ca2+ waarschijnlijk een stimulerend effect heeft op eiwitcomplexen die deel uitmaken van de elektronentransportketen en dus ook betrokken zijn bij de energievoorziening. Ze halen stapsgewijs elektronen uit de energiedragers NADH en FADH2 waarbij waterstof-ionen (H+) over het binnenmembraan worden gepompt, waardoor een gradiënt ontstaat dat gebruikt wordt om met behulp van het enzym ATP-synthase ATP te vormen (zie figuur 5). Dit ATP kan gebruikt worden voor spiercontractie.

Figuur 5: Schematisch overzicht van elektronentransportketen in de mitochondriën voor de productie van ATP. This file is licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International license, user TheBartgry (link). Figuur is tekstueel licht aangepast.

 

Experiment in muizen

Bovenstaande processen leiden ertoe dat de productie van ATP in de cel toeneemt. En met meer ATP kun je meer lichamelijke inspanning leveren. In een muizenmodel is dat verder getest [43]. Ze hebben gewone muizen genomen en muizen zonder MCU. De mitochondriën van de muizen zonder MCU konden nauwelijks Ca2+ opnemen. Een interessante bevinding was dat er tussen beide soorten muizen geen verschil was in het basaalmetabolisme. Dat was anders bij het uitvoeren van zware (maximale) lichamelijke inspanningen zoals lopen op een steile loopband tot falen en een gripkracht-test tot falen (iso-centrische contractie) (zie figuur 6). De muizen zonder MCU presteerde minder. Het grootste effect werd gevonden wanneer de muizen zich moest optrekken (concentrische contractie) waarbij de spieren meer kracht moesten leveren [36].

“In contrast to basal oxygen consumption, the loss of MCU largely blocked the calcium-stimulated increase in oxygen consumption in isolated skeletal muscle mitochondria. However, only in skeletal muscle and under conditions of maximum work, was there a modest, but discernable physiological difference between WT and MCU-knockout mice. In this specific setting, compared with the WT mice, the MCU-knockout mice had reduced ability to generate maximal power.”

Dergelijke studies behoren tot fundamenteel onderzoek. Er is nog meer en een ander soort onderzoek nodig om duidelijk te krijgen wat hiermee gedaan kan worden, op welke manier(en) en of dat ook voor mensen geldt.

Figuur 6: MCU reguleert bij vrouwelijke muizen de prestaties van zware (maximale) inspanningen. a) Resultaten van de skeletspierfunctie met behulp van maximale arbeid uitgevoerd op een hellende loopbandtest (MCU+/+ n=6 en MCU-/- n=11). b) Resultaten van de gripkracht (MCU+/+ n=5 WT en MCU-/- n=5). c) Kracht van de voorpoot tijdens een aangepaste verticale pull-up-test (MCU+/+ n=11 en MCU-/- n=12). d) Analyse van vezeltype in de kuitspier aan de hand van mRNA [43]. 

Hoe kun je de activiteit van MCU beïnvloeden?

Door de activiteit van MCU te remmen of te stimuleren kun je het metabolisme van de cel beïnvloeden. Het meeste onderzoek op dat gebied is gedaan naar het remmen van MCU voor de behandeling van ziekten. Bij sommige ziektebeelden is er namelijk sprake een langdurige pathologische afgifte van Ca2+ door het endoplasmatisch/sarcoplasmatisch reticulum wat leidt tot opname en accumulatie  van calcium in de matrix van het mitochondrium. Dit leidt weer tot een verhoogde productie van ‘reactive oxygen species‘ (ROS), ATP-depletie en opening van het PTP-kanaal en uiteindelijk celdood (apoptose) [44]. Pre-klinisch onderzoek laat potentiële mogelijkheden zien, met name voor ruthenium red en Ru360. De resultaten van in vivo-onderzoek zijn echter nog niet zo duidelijk waardoor er ook nog geen therapeutische middelen beschikbaar zijn [45]:

“It is becoming increasingly clear that targeting mCa2+ might be a potential and valid strategic option not only for cancer therapy but also for the treatment of neurodegenerative diseases and CVD’s. In recent years, efforts have been made to decodify the mitochondrial calcium signaling network to develop selective inhibitors or regulators of calcium channels, exchangers and pumps. At the preclinical level, these strategies have demonstrated great potential, although major drawbacks have been reported when applied in vivo.”

Het idee van XTRACT is dat OLE de activiteit van MCU juist stimuleert voor een snellere ATP-productie en een toename van het uithoudingsvermogen. Pre-klinisch onderzoek laat zien dat flavonoïden dit doen zoals kaempferol, quercetine genistine, genisteine en daidzeine [45, 46].

Verbetert oleuropeïne als antioxidant het uithoudingsvermogen?

Een andere invalshoek waarop OLE in theorie het uithoudingsvermogen zou kunnen verbeteren is door het wegvangen van vrije radicalen. Tijdens het sporten worden er vrije radicalen geproduceerd die nuttige effecten hebben. Het teveel aan vrije radicalen wordt oxidatieve stress genoemd en is nadelig. Het kan spierherstel belemmeren. Oleuropeïne zou als antioxidant vrije radicalen kunnen wegvangen en oxidatieve stress voorkomen/verminderen en/of de oxidatieve status verbeteren. Daar zijn ook wel aanwijzingen voor [47]. Maar of daardoor het uithoudingsvermogen verbeterd is onduidelijk.

Verbeteren polyfenolen de sportprestaties?

Meer algemeen is er een meta-analyse uit 2017 waarin gekeken is naar het effect van polyfenolen (quercetine, resveratrol, catechines, artisjokblad-extract en druivensap) op de sportprestaties van gezonde mannen en vrouwen [48]. Er is gekeken naar uitkomsten die geconverteerd konden worden naar een ‘power-output‘. Daaronder valt het procentueel verschil in prestatie tussen controle- en interventiegroep, de inspanningstijd tot vermoeidheid, de afgelegde afstand in een vooraf geselecteerde tijdsperiode, de tijd om een bepaalde afstand af te leggen (tijdrit), het maximaal vermogen en de anaërobe drempel. Studies waarin gekeken is naar de maximale zuurstofopname (VO2max) zijn niet meegenomen, terwijl die wel iets zeggen over het uithoudingsvermogen. In de meta-analyse zijn 14 studies meegenomen die ≥7 dagen duurden met in totaal 348 deelnemers. De gemiddelde dosering polyfenolen was 688 mg/dag (± 478) en de duur was gemiddeld 31 dagen. Het meest onderzochte polyfenol was quercetine. Oleuropeïne maakte geen deel uit van de meta-analyse. Overall werd een bescheiden verbetering van de sportprestaties gevonden (MD 1,9; 95% CI: 0,40-3,39). Het grootste effect werd gevonden voor quercetine in een subanalyse (MD 2,82; 95% CI 2,05-3,58). De auteurs sluiten echter niet uit dat er sprake is van publicatie-bias wat betekent dat studies die geen effect hebben gevonden niet zijn gepubliceerd.

Als mogelijk werkingsmechanisme geven de auteurs aan dat polyfenolen SIRT1 activeren, een eiwit dat PGC-1α activeert dat op zijn beurt de mitochondriale biogenese stimuleert. Ze merken wel op [48]:

“All the evidence surrounding mitochondrial biogenesis mechanism, however, has not been substantiated in human trials, so the authors can only speculate on this mechanism.”

Een ander werkingsmechanisme is mogelijk een verbeterde bloedvatfunctie en bloeddoorstroming. Als derde en minst waarschijnlijke werkingsmechanisme noemen de auteurs een toename van de vetoxidatie tijdens rust en/of inspanning. Het is een interessante meta-analyse, maar die kan niet gebruikt worden om de effectiviteit van XTRACT/OLE op het uithoudingsvermogen mee aan te tonen.

Verbetert OLE het uithoudingsvermogen?

Er zijn geen humane studies gepubliceerd waarin gekeken is naar het effect van oleuropeïne op het uithoudingsvermogen. Er is wel een publicatie van een experiment met muizen [49]. Daarnaast hebben twee onderzoekers van het onderzoeksteam van XTRACT een patent op hun naam staan waarin een in vitro-studie en een muizenexperiment naar spiervermoeidheid en uithoudingsvermogen beschreven worden [50].

Muizenexperiment

Hierin is gekeken naar het effect van OLE op het uithoudingsvermogen op een loopband [49]. Als voorbereiding op het experiment werden alle muizen van 10 weken oud op een loopband gezet met een snelheid van 10 meter/min, 5 min per dag gedurende een week om ze te laten wennen aan het lopen op de loopband. Daarna werden ze gedurende 4 weken in twee groepen gedeeld:

  • Standaard dieet
  • Standaarddieet + OLE (Oleavita met ≥5% oleanolzuur en oleuropeïne)

Tijdens het experiment liepen de muizen twee keer per week op een loopband gedurende 10 minuten met een snelheid 10 meter/min. Na 5 weken werd er een uithoudingstest gedaan onder standaard condities (21% O2). Een week later werd dezelfde uithoudingstest gedaan, maar dan onder zuurstofarmere condities (16% O2) (zie figuur 6). Tijdens de testen was de snelheid van de loopband 20 meter/min en stond in een hoek van 10°. Als uitkomst is er onder andere gekeken naar de tijd tot uitputting (gedefinieerd als wanneer muizen drie opeenvolgende keren niet terugkeerden naar de loopband van het rustplatform).

Figuur 6: Schematisch overzicht van het studieprotocol [49].

De duur tot uitputting onder zuurstofarme condities was in beide groepen aanzienlijk verminderd vergeleken met de standaard condities. De groep muizen die OLE kregen hielden het onder beide omstandigheden echter langer vol dan de controlegroep (zie figuur 7).

Figuur 7: Hardlooptijd tot uitputting onder standaard (21 O2) en zuurstofarme (16% O2) condities [49].

Opmerking
In de publicatie staat niet beschreven hoeveel OLE de muizen kregen. De auteurs geven wel aan dat niet duidelijk is welke componenten in OLE voor de resultaten verantwoordelijk zijn [49]:

“In this study, we investigated the effect of olive leaf extract by focusing on oleanolic acid and oleuropein contained in the olive leaf extract. However, olive leaf extract contains many other components. We did not examine the contribution of other components on the effects of olive leaf extract observed in the present study. Therefore, we need to examine the contribution of other components in future studies. “

Beschreven experimenten in een patent

Daarnaast is er een patent dat door Nestlé is aangevraagd (US20220256888A1) en op naam staat van Umberto De Marchi, Marie Noelle Horcajad en Jèrome Feige met de titel [50]:

“Compositions and methods using at least one of oleuropein or a metabolite thereof to treat or prevent muscle fatigue from exercise and/or for resistance to muscle fatigue from exercise.”

Daarnaast zijn er patenten op naam van De Marchi, Feige en Stuelsatz (Nestlè) die betrekking hebben op de combinatie van oleuropoteïne met magnesium (WO2022180119A1) en vitamine B6 (WO2022180116A1) [51, 52]. Umberto De Marchi en Jèrome Feige zitten in het onderzoeksteam van XTRACT. In het patent geven ze de volgende samenvatting [50]:

“A method of preventing or treating muscle fatigue from exercise and / or for resistance to muscle fatigue from exer cise , the method including orally administering at least one of oleuropein or metabolite thereof to an individual before , during and / or after the exercise . A unit dosage form contains at least one of oleuropein or metabolite thereof in an amount effective for administration of the unit dosage form before , during and / or after exercise to thereby prevent or treat muscle fatigue from the exercise and / or for resistance to muscle fatigue from exercise . A method of making a com position for preventing or treating muscle fatigue from exercise and / or for resistance to muscle fatigue from exer cise , the method including adding an effective amount of at least one of oleuropein or metabolite thereof to at least one ingredient selected from the group consisting of protein , carbohydrate , and fat . The exercise is preferably one or more of 1 ) resistance exercise , 2 ) anaerobic or repeated sprint – type exercise , or 3 ) endurance exercise.”

De onderbouwing die ze geven (examples) is gebaseerd op in vitro en dierstudies. Die zijn niet gepubliceerd, wat niet nodig is voor een patent, maar daardoor hebben die resultaten nauwelijks bewijskracht. Een minimale eis om een studie serieus te nemen is dat de resultaten zijn gepubliceerd is in een peer reviewed journal. In het patent zijn wel twee referenties opgenomen [46, 53], maar geen van beide betreft de experimenten die in het patent als onderbouwing worden aangehaald. Eén referentie gaat over het activeren van MCU door flavonoïden [46], maar daar behoort oleuropoteïne niet toe.

In de experimenten (examples) is onder andere gekeken naar spiervermoeidheid (in vitro) en uithoudingsvermogen bij maximale inspanning bij muizen (in vivo). De beschrijving ervan is summier waardoor veel informatie over de experimenten ontbreekt.

Spiervermoeidheid
Hier is gekeken naar het acute effect van oleuropeïne op spiervermoeidheid bij gezonde volwassen muizen. Dit werd gedaan door een spier in de kuiten (extensor digitorum longus) van pees tot pees te ontleden en tussen een krachtmeter te houden in een kleine kamer waarin een zuurstofrijke oplossing van onder andere natrium, kalium, chloride, calcium, magnesiumsulfaat, bicarbonaat, fosfaat en glucose (Krebs-Henseleit-oplossing) continu circuleerde bij een temperatuur van 25°C. De lengte van de spier werd vergroot totdat de krachtontwikkeling tijdens een 90 Hz-stimulatie maximaal was. Vervolgens werd oleuropeïne aan het medium toegevoegd in een eindconcentratie van 10 µmol/l na meting van de eerste kracht-frequentierelatie. Tot een uur na toevoeging ervan werd elke 10 minuten de kracht-frequentie bepaald. Na een uur werd het vermoeidheidsprotocol toegepast, dat bestond uit 120 snel op elkaar volgende contracties (100 Hz) met een duur van 300 ms die elke seconde werden herhaald. Vermoeidheid werd bepaald als de krachtvermindering ten opzichte van de kracht bij aanvang. Elk experiment werd herhaald in 10 spieren.

In een figuur is te zien dat met oleuropeïne geïncubeerde spieren een langzamere krachtvermindering vertoonden tijdens vermoeidheid dan in controlespieren, wat wijst op een verhoogde weerstand tegen vermoeidheid (zie figuur 7).

Figuur 7: Krachtvermindering tijdens vermoeidheid van spieren met en zonder oleuropeïne in het medium [50]. * Significant effect (p<?).

Opmerking
Mogelijk is op deze in vitro-studie het advies gebaseerd om een shotje XTRACT een uur voor de inspanning te nemen.

Uithoudingsvermogen
Hier is gekeken is naar het chronische effect van OLE op het uithoudingsvermogen bij jonge en oude muizen. De muizen kregen gedurende 4 weken OLE (20 mg oleuropeïne/kg/dag) of een chow-dieet. Het experiment zag er verder als volgt uit:

  • Dag 1: 5 minuten hardlopen op een loopband met een snelheid van 8 meter/min.
  • Dag 2: 5 minuten hardlopen op een loopband met een snelheid van 8 meter/min, gevolgd door 5 minuten hardlopen met een snelheid van 10 meter/min.
  • Dag 3: 10 minuten hardlopen op een loopband met een snelheid van 10 meter/min. Daarna werd de snelheid iedere 5 minuten met 2 meter/min versneld, tot uitputting toe (gedefinieerd als het punt waarop de muizen meer dan 5 seconden een elektrische
    schok kregen zonder het hardlopen te hervatten).

In twee figuren is te zien dat de jonge en oude muizen die oleuropeïne kregen langer konden rennen dan de muizen die dat niet kregen (zie figuren).

Figuur 8: Hardlooptijden van jonge muizen(A) en oude muizen (B) [50].  * Significant effect (p<?).

Opmerking
De muizen kregen 20 mg oleuropeïne per kg per dag. Op basis van lichaamsoppervlak zou dat voor een persoon van 70 kg overeenkomen met ongeveer 115 mg oleuropoteïne per dag [54]. Dat komt aardig overeen met een shotje XTRACT.

Conclusie
Er kan niet anders geconcludeerd worden dan dat er ruim onvoldoende bewijs is dat XTRACT het uithoudingsvermogen verbetert. Op wetenschappelijk gebied is oleuropoteïne een interessant molecuul met hoopgevende resultaten, maar dat betreft met name pre-klinisch onderzoek. De bewijskracht daarvan is onvoldoende om er commerciële gezondheidsclaims op te baseren.

Onderbouwing van de gezondheidsclaims door de fabrikant

De fabrikant geeft aan XTRACT het resultaat is van meer dan 5 jaar onderzoek in Zwitserland [1]. Opmerkelijk is echter dat er geen studies zijn gepubliceerd waarin gekeken is naar het effect van OLE/oleuropeïne op het uithoudingsvermogen. Op de website van de fabrikant staat een pagina die gaat over ‘wetenschap‘ [3], maar daar wordt niet verwezen naar wetenschappelijke studies. Het onderzoeksteam dat gepresenteerd wordt heeft ook geen publicaties daarover gepubliceerd [55-57]. De Umberto De Marchi en Jèrome Feige hebben wel een patent

 

Mag de claim gemaakt worden?

Het verbeteren van het uithoudingsvermogen is een gezondheidsclaim. De EFSA heeft namelijk geoordeeld dat een toename van het aerobe uithoudingsvermogen een gunstig fysiologisch effect is [58]:

“The Panel considers that an increase in endurance performance is a beneficial physiological effect”

Voor het maken van gezondheidsclaims in commerciële mededelingen is er Europese regelgeving. Die regels zijn vastgelegd in de Europese claimswetgeving (EU 1924/2006) [59]. Die regels zijn bedoeld om misleiding van de consument te voorkomen en om oneerlijke concurrentie tegen te gaan. Een gezondheidsclaim moet door de Europese Commissie zijn goedgekeurd (geautoriseerd). Dat betekend dat er voldoende wetenschappelijk bewijs is dat het geclaimde effect bij de gebruiker zal optreden. Een uitzondering is er voor gezondheidsclaims die wel ter beoordeling zijn ingediend, maar nog op de wachtlijst staan om geautoriseerd te worden. Die staan on hold en dan gaat het met name over kruiden. Onder bepaalde voorwaarden mogen die gezondheidsclaims nog gemaakt worden.

Voor OLE/oleuropoteïne is er geen geautoriseerde gezondheidsclaim, noch een ingediende gezondheidsclaim met een on hold-status. Dat geldt ook voor vitamine B6, vitamine C en magnesium met betrekking tot het verbeteren van het uithoudingsvermogen. Dat betekent dat voor XTRACT/OLE/oleuropoteïne in commerciële mededelingen niet geclaimd mag worden dat het het uithoudingsvermogen verbetert.

Contact met de fabrikant

De fabrikant heb ik gevraagd of ze naar studies konden verwijzen waarin wordt aangetoond dat XTRACT/OLE/oleuropoteïne het uithoudingsvermogen verbetert. En dan bij voorkeur humane studies omdat dierstudies onvoldoende bewijskracht hebben om die claim te rechtvaardigen. Ook heb ik gevraagd waar de resultaten in figuur 1 op gebaseerd zijn. Daarbij heb ik aangegeven dat ik een artikel over XTRACT/OLE/oleuropoteïne aan het schrijven ben.

  1. Nl.getxtract.co (gebroken link)
  2. Nl.getxtract.co/shop (gebroken link)
  3. Nl.getxtract.co/science (gebroken link)
  4. Blanco-Benítez M, Calderón-Fernández A, Canales-Cortés S, Alegre-Cortés E, Uribe-Carretero E, Paredes-Barquero M, Gimenez-Bejarano A, Duque González G, Gómez-Suaga P, Ortega-Vidal J, Salido S, Altarejos J, Martínez-Chacón G, Niso-Santano M, Fuentes JM, González-Polo RA, Yakhine-Diop SMS. Biological effects of olive oil phenolic compounds on mitochondria. Mol Cell Oncol. 2022 Mar 20;9(1):2044263.
  5. Kountouri AM, Mylona A, Kaliora AC, et al. Bioavailability of the phenolic compounds of the fruits (drupes) of Olea europaea (olives): impact on plasma antioxidant status in humans. Phytomedicine. 2007;14:659–667.
  6. Soler-Rivas C, Espín JC, Wichers HJ. Oleuropein and related compounds. J Sci Food Agric. 2000;80(7):1013–23.
  7. Barbaro B, Toietta G, Maggio R, Arciello M, Tarocchi M, Galli A, Balsano C. Effects of the olive-derived polyphenol oleuropein on human health. Int J Mol Sci. 2014 Oct 14;15(10):18508-24.
  8. Vajdi M, Farhangi MA. A systematic review of the association between dietary patterns and health-related quality of life. Health Qual Life Outcomes. 2020 Oct 12;18(1):337.
  9. Jannasch F, Kröger J, Schulze MB. Dietary Patterns and Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis of Prospective Studies. J Nutr. 2017 Jun;147(6):1174-1182.
  10. Seifu CN, Fahey PP, Hailemariam TG, Frost SA, Atlantis E. Dietary patterns associated with obesity outcomes in adults: an umbrella review of systematic reviews. Public Health Nutr. 2021 Dec;24(18):6390-6414.
  11. Bulotta S, Celano M, Lepore SM, Montalcini T, Pujia A, Russo D. Beneficial effects of the olive oil phenolic components oleuropein and hydroxytyrosol: focus on protection against cardiovascular and metabolic diseases. J Transl Med. 2014 Aug 3;12:219.
  12. Antoniou C, Hull J. The Anti-cancer Effect of Olea europaea L. Products: a Review. Curr Nutr Rep. 2021 Mar;10(1):99-124.
  13. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion onthe substantiation of health claims related to polyphenols in olive and protection of LDL particles from oxidative damage (ID 1333, 1638, 1639, 1696, 2865), maintenance of normal blood HDL-cholesterol concentrations (ID 1639), maintenance of normal blood pressure (ID 3781), “anti-inflammatory properties” (ID 1882), “contributes to the upper respiratory tract health” (ID 3468), “can help to maintain a normal function of gastrointestinal tract” (3779), and “contributes to body defences against external agents” (ID 3467) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2011;9(4):2033[25pp.].
  14. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to various food(s)/food constituent(s) and protection of cells from premature aging, antioxidant activity, antioxidant content and antioxidant properties, and protection of DNA, proteins and lipids from oxidative damage pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2010; 8(2):1489. [63 pp.].
  15. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies), 2014. Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to olive leaf (Olea europaea L.) water extract and increase in glucose tolerance pursuant to Article 13(5) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2014;12(5):3655, 10 pp.
  16. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to various food(s)/food constituent(s) claiming an increase in renal water elimination, “kidneys health”, “urinary health”, “bladder health”, “health of lower urinary tract”, “blood health”, “elimination”, “urinary system benefits” and/or “supports/promotes the excretory function of the kidney”, and treatment/prevention of renal gravel/kidney stones and urinary tract infections pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2010;8(10):1742. [49 pp.].
  17. Somerville V, Moore R, Braakhuis A. The Effect of Olive Leaf Extract on Upper Respiratory Illness in High School Athletes: A Randomised Control Trial. Nutrients. 2019 Feb 9;11(2):358.
  18. Lockyer S, Rowland I, Spencer JPE, Yaqoob P, Stonehouse W. Impact of phenolic-rich olive leaf extract on blood pressure, plasma lipids and inflammatory markers: a randomised controlled trial. Eur J Nutr. 2017 Jun;56(4):1421-1432.
  19. Wainstein J, Ganz T, Boaz M, Bar Dayan Y, Dolev E, Kerem Z, Madar Z. Olive leaf extract as a hypoglycemic agent in both human diabetic subjects and in rats. J Med Food. 2012 Jul;15(7):605-10.
  20. de Bock M, Derraik JG, Brennan CM, Biggs JB, Morgan PE, Hodgkinson SC, Hofman PL, Cutfield WS. Olive (Olea europaea L.) leaf polyphenols improve insulin sensitivity in middle-aged overweight men: a randomized, placebo-controlled, crossover trial. PLoS One. 2013;8(3):e57622.
  21. Acar-Tek N, Ağagündüz D. Olive Leaf (Olea europaea L. folium): Potential Effects on Glycemia and Lipidemia. Ann Nutr Metab. 2020;76(1):10-15.
  22. Razmpoosh E, Abdollahi S, Mousavirad M, Clark CCT, Soltani S. The effects of olive leaf extract on cardiovascular risk factors in the general adult population: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetol Metab Syndr. 2022 Oct 21;14(1):151.
  23. Araki R, Fujie K, Nakata Y, Suzuki H, Matsui K, Uematsu K, et al. An exploratory study of the efects of continuous intake of olive leaf tea on physique and glucose and lipid metabolism. Nippon Eiyo Shokuryo Gakkaishi. 2018;71:121–31.
  24. Susalit E, Agus N, Efendi I, Tjandrawinata RR, Nofarny D, PerrinjaquetMoccetti T, et al. Olive (Olea europaea) leaf extract efective in patients with stage-1 hypertension: comparison with captopril. Phytomedicine. 2011;18:251–8.
  25. Perrinjaquet-Moccetti T, Busjahn A, Schmidlin C, Schmidt A, Bradl B, Aydogan C. Food supplementation with an olive (Olea europaea L.) leaf extract reduces blood pressure in borderline hypertensive monozygotic twins. Phytother Res. 2008;22(9):1239–1242.
  26. Araki R, Fujie K, Yuine N, Watabe Y, Nakata Y, Suzuki H, et al. Olive leaf tea is benefcial for lipid metabolism in adults with prediabetes: an exploratory randomized controlled trial. Nutr Res. 2019;67:60–6.
  27. Ismail MA, Norhayati MN, Mohamad N. Olive leaf extract effect on cardiometabolic profile among adults with prehypertension and hypertension: a systematic review and meta-analysis. PeerJ. 2021 Apr 7;9:e11173.
  28. Wong et al. (2014) Wong RH, Garg ML, Wood LG, Howe PR. Antihypertensive potential of combined extracts of olive leaf, green coffee bean and beetroot: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Nutrients. 2014;6:4881–4894.
  29. Filip R, Possemiers S, Heyerick A, Pinheiro I, Raszewski G, Davicco MJ, Coxam V. Twelve-month consumption of a polyphenol extract from olive (Olea europaea) in a double blind, randomized trial increases serum total osteocalcin levels and improves serum lipid profiles in postmenopausal women with osteopenia. J Nutr Health Aging. 2015;19(1):77–86.
  30. Yaghoobzadeh H, Mehravar S, Javadi H, Memarzadeh MR, Mirhashemi SM. Determining cardiometabolic and antioxidant effects of olive leaf extract in patients with essential hypertension. The Journal of Qazvin University of Medical Sciences. 2020;23(5):372-381.
  31. Javadi H, Yaghoobzadeh H, Esfahani Z, Reza Memarzadeh M, Mehdi Mirhashemi S. Effects of Olive Leaf Extract on Metabolic Response, Liver and Kidney Functions and Inflammatory Biomarkers in Hypertensive Patients. Pak J Biol Sci. 2019 Jan;22(7):342-348.
  32. Stevens Y, Winkens B, Jonkers D, Masclee A. The effect of olive leaf extract on cardiovascular health markers: a randomized placebo-controlled clinical trial. Eur J Nutr. 2021 Jun;60(4):2111-2120.
  33. Bitler CM, Matt K, Hook G, et al. Olive extract supplement decreases pain and improves daily activities in adults with osteoarthritis and decreases plasma homocysteine in those with rheumatoid arthritis. Nutr Res 2007; 27: 470–477.
  34. Horcajada MN, Beaumont M, Sauvageot N, Poquet L, Saboundjian M, Costes B, Verdonk P, Brands G, Brasseur J, Urbin-Choffray D, Vandenberghe M, Brabants K, De Vlam K, Fache W, Jandrain B, Grek V, Malaise M, Henrotin Y. An oleuropein-based dietary supplement may improve joint functional capacity in older people with high knee joint pain: findings from a multicentre-RCT and post hoc analysis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2022 Jan 19;14:1759720X211070205.
  35. Nikou T, Sakavitsi ME, Kalampokis E, Halabalaki M. Metabolism and Bioavailability of Olive Bioactive Constituents Based on In Vitro, In Vivo and Human Studies. Nutrients. 2022 Sep 13;14(18):3773.
  36. Finkel T, Menazza S, Holmström KM, Parks RJ, Liu J, Sun J, Liu J, Pan X, Murphy E. The ins and outs of mitochondrial calcium. Circ Res. 2015 May 22;116(11):1810-9.
  37. Rossi A, Pizzo P, Filadi R. Calcium, mitochondria and cell metabolism: A functional triangle in bioenergetics. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019 Jul;1866(7):1068-1078.
  38. De Stefani D, Patron M, Rizzuto R. Structure and function of the mitochondrial calcium uniporter complex. Biochim Biophys Acta. 2015 Sep;1853(9):2006-11.
  39. Rosencrans WM, Rajendran M, Bezrukov SM, Rostovtseva TK. VDAC regulation of mitochondrial calcium flux: From channel biophysics to disease. Cell Calcium. 2021 Mar;94:102356.
  40. Rauwald HW, Brehm O, Odenthal KP. Screening of nine vasoactive medicinal plants for their possible calcium antagonistic activity. Strategy of selection and isolation for the active principles of Olea europaea and Peucedanum ostruthium. Phytother Res. 1994;8:135–140.
  41. Scheffler A, Rauwald HW, Kampa B, et al. Olea europaea leaf extract exerts L-type Ca2+ channel antagonistic effects. J Ethnopharmacol. 2008;120:233–240.
  42. Mishra J, Jhun BS, Hurst S, O-Uchi J, Csordás G, Sheu SS. The Mitochondrial Ca2+ Uniporter: Structure, Function, and Pharmacology. Handb Exp Pharmacol. 2017;240:129-156.
  43. Pan X, Liu J, Nguyen T, Liu C, Sun J, Teng Y, Fergusson MM, Rovira II, Allen M, Springer DA, Aponte AM, Gucek M, Balaban RS, Murphy E, Finkel T. The physiological role of mitochondrial calcium revealed by mice lacking the mitochondrial calcium uniporter. Nat Cell Biol. 2013 Dec;15(12):1464-72.
  44. Woods JJ, Wilson JJ. Inhibitors of the mitochondrial calcium uniporter for the treatment of disease. Curr Opin Chem Biol. 2020 Apr;55:9-18.
  45. Modesti L, Danese A, Angela Maria Vitto V, Ramaccini D, Aguiari G, Gafà R, Lanza G, Giorgi C, Pinton P. Mitochondrial Ca2+ Signaling in Health, Disease and Therapy. Cells. 2021 May 25;10(6):1317.
  46. Montero M, Lobatón CD, Hernández-Sanmiguel E, Santodomingo J, Vay L, Moreno A, Alvarez J. Direct activation of the mitochondrial calcium uniporter by natural plant flavonoids. Biochem J. 2004 Nov 15;384(Pt 1):19-24.
  47. García-Villalba R, Larrosa M, Possemiers S, Tomás-Barberán FA, Espín JC. Bioavailability of phenolics from an oleuropein-rich olive (Olea europaea) leaf extract and its acute effect on plasma antioxidant status: comparison between pre- and postmenopausal women. Eur J Nutr. 2014 Jun;53(4):1015-27.
  48. Somerville V, Bringans C, Braakhuis A. Polyphenols and Performance: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports Med. 2017 Aug;47(8):1589-1599.
  49. Mikami T, Kim J, Park J, Lee H, Yaicharoen P, Suidasari S, Yokozawa M, Yamauchi K. Olive leaf extract prevents obesity, cognitive decline, and depression and improves exercise capacity in mice. Sci Rep. 2021 Jun 14;11(1):12495.
  50. Patentnummer: US 2022/0256888 A1. De Marchi, Horcajad, Feige (Nestlè). Compositions and methods using at least one of oleuropein or a metabolite thereof to treat or prevent muscle fatigue from exercise and/or for resistance to muscle fatigue from exercise. Publicatiedatum 18 augustus 2022 (pdf).
  51. Patentnummer: WO2022180119A1. De Marchi, Feige, Stuelsatz (Nestlè).  Compositions and methods using a combination of oleuropein and magnesium. Publicatiedatum 1 september 2022
  52. Patentnummer: WO2022180116A1. De Marchi, Feige, Stuelsatz (Nestlè). Compositions and methods using a combination of oleuropein and vitamin b6. Publicatiedatum: 1 september 2022
  53. Alvarez J, Montero M. Measuring [Ca2+] in the endoplasmic reticulum with aequorin. Cell Calcium. 2002 Nov-Dec;32(5-6):251-60.
  54. Nair A, Morsy MA, Jacob S. Dose translation between laboratory animals and human in preclinical and clinical phases of drug development. Drug Dev Res. 2018 Dec;79(8):373-382.
  55. Pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Horstman+AMH&cauthor_id=30848096
  56. Pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=De+Marchi+U&cauthor_id=33802289
  57. Pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Feige+JN&cauthor_id=31862890
  58. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion onthe substantiation of health claims related to caffeine and increase in physical performance during short-term high-intensity exercise (ID 737, 1486, 1489), increase in endurance performance (ID 737, 1486), increase in endurance capacity (ID 1488)and reduction in the rated perceivedexertion/effort during exercise (ID 1488, 1490) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006.EFSA Journal 2011;9(4):2053. [24pp.].
  59. Verordening (EG) Nr. 1924/2006 van het Europees parlement en de raad van 20 december 2006 inzake voedings- en gezondheidsclaims voor levensmiddelen.