Atherosclerose (slagaderverkalking) is één van de belangrijkste oorzaken van hart- en vaatziekten. Deze plaquevorming in de bloedvatwand kan de bloedtoevoer (gedeeltelijk) afsluiten waardoor andere organen onvoldoende zuurstof krijgen. Instabiele plaque kan scheuren en een trombus (bloedpropje) vormen waardoor het bloedvat ook (gedeeltelijk) wordt afgesloten. Wanneer zo’n trombus losraakt kan het met de bloedstroom meegevoerd worden en vastlopen in een kleiner bloedvat (embolie). Maar hoe verloopt zo’n proces en welke rol speelt het LDL-cholesterol hierbij?

De vorming van atheroslerotische plaque

De vorming van atheresclerose is een complex en langdurig proces dat vaak onopgemerkt verloopt. Het kan al tijdens de kinderjaren beginnen en tientallen jaren duren voordat het tot klachten leidt. We weten nog niet alles over het ontstaan en verloop, maar dit is de huidige algemene visie:

  1. Beschadiging van de vaatwand wat leidt tot permeabel endotheel.
  2. Infiltratie van LDL-cholesterol in de bloedvatwand.
  3. Oxidatie en glycatie van LDL-cholesterol in de bloedvatwand.
  4. Opname van ox-LDL door macrofagen en vorming van schuimcellen.
  5. Schuimcellen ontwikkellen zich tot atherosclerotische plaque.
  6. Atheresclerotische plaque ontwikkelt een necrotische kern en fibreuze kap.

Schematisch overzicht van het atherosclerotisch proces (bron).

1. Beschadiging van de vaatwand wat leidt tot permeabel endotheel

Het proces begint doorgaans met een beschadiging van de vaatwand waardoor de doorlaatbaarheid (permeabiliteit) van het endotheel toeneemt [1, 2]. Een beschadiging kan ontstaan door chronische laaggradige ontstekingen, hoge bloeddruk, diabetes mellitus type II, obesitas, roken en… veroudering. Meestal gebeurt dit op plaatsen waar bloedvaten zich vertakken waardoor de bloeddoorstroming verstoord raakt en er kleine, maar constante turbulenties ontstaan.

2. Infiltratie van LDL-cholesterol in de bloedvatwand

De verhoogde doorlaatbaarheid maakt het mogelijk dat een deel van het (het verhoogde) LDL-cholesterol (en andere apo-B bevattende lipoproteïne) vanuit de bloedbaan in de bloedvatwand terecht komt (tunica intima) en daar bindt aan lokale proteoglycanen. Met name het ‘small dense‘ LDL-cholesterol lijkt daar gevoelig voor door de kleinere diameter en de langere verblijfsduur in de bloedcirculatie [3].

3. Oxidatie en glycatie van LDL-cholesterol

Veranderingen van LDL-cholesterol door oxidatie en glycatie (bron).

Circulerend in de bloedbaan is het LDL-cholesterol relatief goed beschermd tegen oxidatie. Aan de ene kant door de antioxidanten uit de voeding (vitamine C en E, polyfenolen, etc) en aan de andere kant door de lichaamseigen antioxidanten (glutathione peroxidase, peroxiredoxins) [1]. Interessant hierbij is echter dat suppletie met verschillende soorten antioxidanten geen gunstige effecten laat zien op harde uitkomstmaten (hart- en vaatziekten, vroegtijdige sterfte, etc) [4-8]. Eénmaal in de bloedvatwand is de omgeving arm aan antioxidanten. Het LDL-cholesterol zit daar ‘opgesloten‘ en is vatbaar voor oxidatie door ‘reactive oxygen species‘ (ROS) waarbij Ox-LDL wordt gevormd (zie afbeelding). Met name het ‘small dense‘ LDL-cholesterol lijkt hier gevoelig voor te zijn [3]. In de bloedbaan kan met name het apo-B-eiwit van het LDL-cholesterol een reactie aangaan met een suiker (bijvoorbeeld glucose) en geglyceerd LDL vormen (Gly-LDL). Hoge concentraties Gly-LDL zien we met name bij mensen met diabetes mellitus type II en het metabool syndroom, maar ook bij mensen die dat niet hebben [9]. De geglyceerde vorm van LDL kan niet meer zo goed aan de LDL-receptor binden waardoor de klaring ervan langzamer verloopt en het in de bloedvaatwand terecht komt. Gly-LDL is gevoelig voor oxidatie en opname door macrofagen en stimuleert de vorming van schuimcellen (zie afbeelding).

Glycatie van LDL- en HDL cholesterol en de bijdrage aan het atherosclerotisch proces (bron).

4. Opname van Ox-LDL door macrofagen en vorming van schuimcellen

Accumulatie van Ox-LDL in de bloedvatwand initieert een ontstekingsreactie, waarbij monocyten (een type witte bloedcellen), adhesiemoleculen (ICAM, VCAM), cytokinen en andere groei- en ontstekeningsmediatoren worden aangetrokken (chemotaxis) of geproduceerd. Eenmaal in de bloedvatwand zijn de monocyten veranderd in macrofagen die het Ox-LDL opnemen (fagocyteren). Waar macrofagen bij opname van het oorspronkelijke ‘native‘ LDL worden onderdrukt (downregulatie), ontbreekt die onderdrukking bij de opname van Ox-LDL [10]. Wanneer de macrofagen vervolgens veel Ox-LDL hebben opgenomen veranderen ze in schuimcellen (foam cells).

Vorming van schuimcellen door fagocytose van Ox-LDL en het ontbreken van downregulatie (bron).

5. Schuimcellen ontwikkelen zich tot atherosclerotische plaque

Schuimcellen zetten op hun beurt verschillende ontstekingsprocessen in gang waarbij gladde spiercellen (SMC) van de onderliggende spierlaag (tunica media) worden aangetrokken en er collageensynthese plaatsvind (zie afbeelding). Uiteindelijk leidt dit tot het beginstadium van een atheroslerotische plaque wat tot vernauwing van de bloedvatwand kan leiden.

6. Atheresclerotische plaque ontwikkelt een necrotische kern en fibreuze kap

In een vergevormd stadium ontstaat in de plaque een necrotische kern van dode schuimcellen, gladde spiercellen, calcium en macrofagen en wordt er aan de buitenkant door gladde spiercellen, collageen en macrofagen een fibreuze kap gevormd. De fibreuze kap maakt de plaque stabieler om daarmee het vormen van een trombus (bloedstolsel) te voorkomen (zie afbeelding). Later kan zich daar ook calcium in ophopen om de fibreuze kap steviger, maar ook minder elastisch te maken (calcificatie).

Niet iedere plaque is even stevig. Je hebt stabiele en onstabiele plaques. Onstabiele plaques zijn kwetsbaarder waardoor alsnog een trombus gevormd kan worden (zie afbeelding). Deze plaques worden gekenmerkt door een dunne fibreuze kap, veel lipiden en macrofagen, weinig infiltatrie van gladde spiercellen en geen duidelijke vernauwing van het lumen (binnenzijde bloedvat) [11]. In Amerika bestaan daar classificaties voor. Dat het lumen nauwelijks vernauwd is heeft te maken met positieve remodelering van het bloedvat.

Overzicht van verschillende plaque-classificaties (dikte fibreuze kap, lipideaandeel en samenstelling) (bron).

Positieve en negatieve remodelering

Bij de vorming van atherosclerose hoeft de diameter van het lumen niet meteen kleiner te worden (zie afbeelding) [12, 13]. De diameter van de hele bloedvatwand kan namelijk ter compensatie toenemen waardoor de plaque geheel of gedeeltelijk buiten het lumen komt te liggen (positieve remodelering). De fibreuze kap is dan wel dunner, waardoor de kans op een trombus toeneemt. Het kan ook voorkomen dat de diameter van de bloedvatwand afneemt, waardoor de plaque in het lumen komt te liggen (negatieve remodelering) en de diameter van het lumen afneemt. De kans op een trombus is hierbij minder groot, maar de bloed- en zuurstoftoevoer naar organen neemt af.

Familiaire hypercholesterolemie

Pathofysiologie van familiaire hypercholesterolemie (bron).

Normaal gesproken wordt het grootste deel van het circulerend LDL-cholesterol door de lever opgenomen via de LDL-receptor. Daarmee wordt voorkomen dat de hoeveelheid LDL-cholesterol in het bloed te hoog wordt. Bij de autosomaal, dominante erfelijke aandoening familiaire hypercholesterolemie (FH) is er een defect aan één van de genen die betrokken zijn bij de synthese of het functioneren van de LDL-receptor (LDL-receptor-gen, PCSK9-gen of het apo-B-gen). In meer dan 90% van de gevallen gaat het  om een defect aan het LDL-receptor-gen. Het gevolg daarvan is dat er minder LDL-receptoren zijn of dat ze minder goed functioneren waardoor, zonder medicatie, de hoeveelheid LDL-cholesterol in het plasma (sterk) is verhoogd en er cholesterolafzettingen kunnen zijn in de huid en gewrichten (xantomen). In Nederland is de prevalentie van FH naar schatting 1:200-250. Wereldwijd ligt dat cijfer op 1:200-500 [14].

Er zijn twee vormen van FH, de heterozygote en de homozygote vorm. Bij de meest voorkomende heterozygote vorm is er één kopie van het defecte gen aanwezig. Onbehandeld leidt dat tot cholesterolwaarden van 8-15 mmol/l en het optreden van hart- en vaatziekten voor het 55-60ste levensjaar [14]. Bij de zeldzame en ernstigere homozygote vorm (1:1.000.000) zijn beide kopieën van het LDL-receptor gen defect. Onbehandeld leidt dat tot cholesterolwaarden van 12-30 mmol/l en het optreden van hart en vaatziekten voor het 20ste levensjaar. Beide vormen leiden tot een versneld atherosclerotisch proces, maar zijn te beïnvloeden door medicijnen en leefstijlfactoren.

Gevolgen van familiare hypercholesterolemie bij personen met of zonder familiale hypercholesterolemie als een functie van de startdatum van statinetherapie (bron).

Beschermt het HDL-cholesterol tegen atherosclerose?

Het HDL-cholesterol (een apo-A bevattende lipoproteïne) zou het opgehoopte cholesterol in de macrofagen kunnen opnemen en naar andere organen vervoeren, zoals de bijnieren, geslachtsorganen en lever (reverse cholesterol transport). Bij muizen is dat aangetoond, maar of dat ook bij mensen zo werkt is onduidelijk en wordt steeds vaker ter discussie gesteld [15, 16]. Maar daarnaast heeft HDL-cholesterol ook ontstekingsremmende, antioxidatieve en antitrombotische eigenschappen. In theorie zou het HDL-cholesterol dus moeten beschermen tegen de vorming van atheroslerose en het ontstaan van hart- en vaatziekten [17]. Observationele studies laten ook zien dat een laag HDL-cholesterol een risicofactor is voor hart- en vaatziekten [18]. Maar dat is nog geen bewijs voor een causaal verband. Diverse interventies waarin met behulp van verschillende soorten medicijnen succesvol het HDL-cholesterol is verhoogd, laten niet zien dat daarmee ook het risico op hart- en vaatziekten daalt [19, 20]. Dat maakt een causaal verband onwaarschijnlijk. Mogelijk speelt glycatie van het HDL-cholesterol hierbij een rol omdat de beschermende eigenschappen dan kunnen afnemen.

Reverse cholesterol transport van HDL-cholesterol op basis van onderzoek in muizen (bron).

Referenties

  1. Linton MF, Yancey PG, Davies SS, et al. The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis. [Updated 2015 Dec 24]. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000.
  2. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005 Apr 21;352(16):1685-95.
  3. Ivanova EA, Myasoedova VA, Melnichenko AA, Grechko AV, Orekhov AN. Small Dense Low-Density Lipoprotein as Biomarker for Atherosclerotic Diseases. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1273042.
  4. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;(3):CD007176.
  5. Al-Khudairy L, Flowers N, Wheelhouse R, Ghannam O, Hartley L, Stranges S, Rees K. Vitamin C supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 16;3:CD011114.
  6. Rees K, Hartley L, Day C, Flowers N, Clarke A, Stranges S. Selenium supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;(1):CD009671.
  7. Curtis AJ, Bullen M, Piccenna L, McNeil JJ. Vitamin E supplementation and mortality in healthy people: a meta-analysis of randomised controlled trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2014 Dec;28(6):563-73.
  8. Myung SK, Ju W, Cho B, Oh SW, Park SM, Koo BK, Park BJ; Korean Meta-Analysis Study Group. Efficacy of vitamin and antioxidant supplements in prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2013 Jan 18;346:f10.
  9. Soran H, Durrington PN. Susceptibility of LDL and its subfractions to glycation. Curr Opin Lipidol. 2011 Aug;22(4):254-61.
  10. Gao S, Liu J. Association between circulating oxidized low-density lipoprotein and atherosclerotic cardiovascular disease. Chronic Dis Transl Med. 2017 May 25;3(2):89-94.
  11. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J, Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad Z, Stone PH, Waxman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan C, Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Juhani Airaksinen KE, Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS, Jackson C, Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J, Navab M, Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R, Colombo A, Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W Jr, Schwartz RS, Vogel R, Serruys PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H, Greenland P, Muller JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK, Willerson JT. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessmentstrategies: Part I. Circulation. 2003 Oct 7;108(14):1664-72.
  12. Pasterkamp G, Schoneveld AH, van der Wal AC, Haudenschild CC, Clarijs RJ, Becker AE, Hillen B, Borst C. Relation of arterial geometry to luminal narrowing and histologic markers for plaque vulnerability: the remodeling paradox. J Am Coll Cardiol. 1998 Sep;32(3):655-62.
  13. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med. 1987 May 28;316(22):1371-5.
  14. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C, Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a.
  15. Lee-Rueckert M, Escola-Gil JC, Kovanen PT. HDL functionality in reverse cholesterol transport–Challenges in translating data emerging from mouse models to human disease. Biochim Biophys Acta. 2016 Jul;1861(7):566-83.
  16. Birjmohun RS, van der Steeg WA, Stroes ESG, Kastelein JJP. De rol van het ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-partikel in de atherogenese en de mogelijkheden om de concentratie daarvan te verhogen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:2245-50.
  17. Rader DJ, Alexander ET, Weibel GL, Billheimer J, Rothblat GH. The role of reverse cholesterol transport in animals and humans and relationship to atherosclerosis. J Lipid Res. 2009 Apr;50 Suppl:S189-94.
  18. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, Kaptoge S, Ray KK, Thompson A, Wood AM, Lewington S, Sattar N, Packard CJ, Collins R, Thompson SG, Danesh J. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009 Nov 11;302(18):1993-2000.
  19. Keene D, Price C, Shun-Shin MJ, Francis DP. Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117,411 patients. BMJ. 2014 Jul 18;349:g4379.
  20. Kaur N, Pandey A, Negi H, Shafiq N, Reddy S, Kaur H, Chadha N, Malhotra S. Effect of HDL-raising drugs on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-regression. PLoS One. 2014 Apr 11;9(4):e94585.