Het ketogeen dieet is populair. Dat is een dieet waarbij de vetinname hoog is (>70 en%) en de koolhydraatinname laag (<5-10 en%). Het gevolg daarvan is dat het lichaam overschakelt op de verbranding van ketonen (béta-hydroxybutyraat, acetoacetaat en aceton). Men komt dan in ketose. Aan het ketogeen dieet worden verschillende gezondheidsvoordelen toegeschreven, maar is door de sterke koolhydraatbeperking moeilijk vol te houden. Het drinken van exogene ketonen zou volgens aanbieders een oplossing zijn. Dan ben je binnen een uur in ketose, met alle gezondheidsvoordelen die een ketogeen dieet zou hebben. Dat klinkt aantrekkelijk, maar hoe sterk is het bewijs daarvoor?

Wat gebeurt er tijdens een ketogeen dieet?

Onder ‘normale’ omstandigheden, met een voldoende inname van koolhydraten, heeft het lichaam de beschikking over glucose en vetzuren als brandstof (ATP):

  • Glucose
    • Glucose → pyrodruivenzuur + ATP + NADH (glycolyse)
    • Pyrodruivenzuur → acetyl-CoA + NADH (oxidatieve decarboxylering)
    • Acetyl-CoA → NADH + FADH2 + ATP (citroenzuurcyclus)
    • NADH + FADH2 + ATP → ATP (elektronentransportketen)
  • Vetzuur
    • Vetzuur → acetyl-CoA (bèta-oxidatie)
    • Acetyl-CoA → NADH + FADH2 + ATP (citroenzuurcyclus)
    • NADH + FADH2 + ATP → ATP (elektronentransportketen)

Bij een ketogeen dieet gaat dat wat anders. Een ketogeen dieet is een eetpatroon waarbij je veel vet (>70 en%) en weinig koolhydraten (<5-10 en%) eet. Het gevolg daarvan is dat de glycogeenvoorraad in de lever opraakt en de glycogeenvoorraden in de spieren dalen [1]. Er is daardoor weinig glucose beschikbaar om ATP uit te halen:

  • Glucose
    • Glucose → pyrodruivenzuur + ATP + NADH (glycolyse)
    • Pyrodruivenzuur → acetyl-CoA + NADH (oxidatieve decarboxylering)
    • Acetyl-CoA → NADH + FADH2 + ATP (citroenzuurcyclus)
    • NADH + FADH2 + ATP → ATP (elektronentransportketen)

Voor veel organen is dat geen probleem. Die kunnen prima vetzuren als brandstof gebruiken. De vetzuren worden dan via de bèta-oxidatie afgebroken tot acetyl-CoA om vervolgens de citroenzuurcyclus en elektronentransportketen (ETC) te doorlopen en ATP te leveren. Als reactie op de lage glycogeenvoorraden en lage bloedglucosespiegel daalt de insulinespiegel en stijgt die van glucagon. Naast andere signalen leidt dat tot een toename van de afbraak en verbranding van vetzuren. Voor de hersenen (die ongeveer 20% van het basaalmetabolisme innemen) zijn vetzuren echter geen geschikte brandstof [2]. Voor de verbranding van vetzuren is namelijk meer zuurstof nodig dan glucose, wat de kans op hypoxie van zenuwcellen verhoogt. Daarnaast zorgt de productie van superoxide tijdens de bèta-oxidatie voor oxidatieve stress, waar zenuwcellen niet goed tegen kunnen en is de snelheid van ATP-vorming mogelijk te laag om zenuwcellen langdurig elektrische impulsen te laten vuren. De hersenen zijn dan ook niet goed uitgerust om vetzuren te verbranden en werken doorgaans dan ook voornamelijk op glucose:

  • Vetzuren
    • Vetzuur + vetzuur + vetzuur → acetyl Co + acetyl-CoA + acetyl CoA (bèta-oxidatie)
    • Acetyl-CoA → NADH + FADH2 + ATP (citroenzuurcyclus)
    • NADH + FADH2 + ATP → ATP (elektronentransportketen)

Het glycogeen dat nog aanwezig is in de spieren kan door het ontbreken van een enzym (glucose-6-fosfaat) niet direct als glucose aan de bloedbaan worden afgegeven. In die situatie is er dus behoefte aan een andere brandstof dan glucose en vetzuren. Het lichaam voorziet in die behoefte door vetzuren (en in mindere mate ketogene aminozuren) om te zetten in ketonen (ketogenese) (zie figuur 1).

Figuur 1: Overzicht van het ketonenmetabolisme (afbeelding overgenomen van Grabacka, et al). ACAT1 = acetoacetyl-CoA thiolase 1; Ac-CoA = acetyl CoA; AcAc-CoA = acetoacetyl CoA; BDH = β-hydroxybutyrate dehydrogenase; bHB = bèta-hydroxybutyrate; CPT1 = carnitine palmitoyltransferase 1; HMGCL = HMG-CoA lyase; HMGCS2 = HMG-CoA synthetase; MCT1 = monocarboxylate transporter 1; SCOT = succinyl-CoA:3-ketocid-CoA transferase; TCA = tricarboxylic acid cycle (citroenzuurcyclus).

De verhoogde afbraak van vetzuren in de bèta-oxidatie leidt tot een toename van acetyl-CoA. Op een gegeven wordt er meer acetyl-CoA gevormd, dan verwerkt kan worden in de citroenzuurcyclus ingebracht. Daarvoor is namelijk oxaalacetaat nodig en dat wordt grotendeels gebruikt om glucose te vormen om de bloedglucosespiegel op peil te houden (oxaalacetaat → malaat → oxaalacetaat → PEP → glucose). Het gevolg daarvan is een ophoping van acetyl-CoA. Om dat probleem op te lossen kan het lichaam ketonen vormen uit acetyl-CoA, dat toch in overvloed aanwezig is. Dit proces heet ketogenese en vindt voornamelijk in de mitochondriën van de levercellen plaats:

  • Vetzuur
    • Vetzuur → acetyl-CoA (bèta-oxidatie)
    • Acetyl-CoA + acetyl CoA → acetoacetyl-CoA
    • Acetoacetyl-CoA + acetyl-CoA → HMG-CoA
    • HMG-CoA → acetoacetaat
      • Acetoacetaat → bèta-hydroxybutyraat
      • Acetoacetaat → aceton

Tijdens langdurig vasten kunnen ketonen tot ongeveer 60-70% in de energiebehoefte van de hersenen voorzien (zie figuur 2) [2, 3]. De nier- en darmcellen en astrocyten zijn ook tot ketogenese in staat, maar in mindere mate. In de hersenen kunnen ketonen niet alleen als brandstof dienen, maar ze kunnen ook als substraat dienen voor lipiden die in de hersenen worden ingebouwd (bijvoorbeeld myeline). Daarnaast heeft bèta-hydroxybutyraat verschillende signaleringsfuncties.

Figuur 2: Energiesubstraat van zenuwcellen tijdens vasten [3].

Er kunnen in het lichaam drie soorten ketonen gevormd worden:

  • Bèta-hydroxybutyraat (ongeveer 80% van de circulerende ketonen)
  • Acetoacetaat (ongeveer 20% van de circulerende ketonen)
  • Aceton (ongeveer 1% van de circulerende ketonen)

Als eerste wordt uit HMG-CoA het keton acetoacetaat gevormt. Acetoacetaat kan vervolgens enzymatisch worden omgezet in bèta-hydroxybutyraat (βHB). Beide ketonen kunnen door de hersenen, spieren en andere organen als brandstof worden gebruikt. Acetoacetaat kan door afsplitsting van CO2 worden omgezet in aceton. Een deel daarvan wordt via de ademhaling en urine afgevoerd. De hersenen, maar ook andere organen, waaronder de skeletspieren, de darmen, het hart en de nieren kunnen ketonen als brandstof gebruiken. Daar worden ze weer omgezet in twee moleculen acetyl-CoA om samen met oxaalacetaat citroenzuur te vormen, de citroenzuurcyclus en ETC te doorlopen en ATP te leveren (ketolyse) (zie figuur 1). Ketonen kunnen op die manier de voorraad koolhydraten en eiwitten in het lichaam sparen. De lever zelf kan zef nauwelijks ketonen als brandstof gebruiken door een gebrek aan een enzym (SCOT) dat acetoacetaat weer omzet in acetyl-CoA. In het lichaam komen ook lineaire polymeervormen van bèta-hydroxybutyraat voor, maar daar is nog maar weinig over bekend.

Er zitten altijd wel wat ketonen in het bloed (<0,5 mmol/l). Tijdens de zwangerschap en bij hartfalen en veroudering neemt dat iets toe. De conentratie neemt ook toe bij een ketogeen dieet, langdurig vasten en langdurig intensief sporten.  Men spreekt van ketose wanneer de ketonenconcentratie in het bloed hoger is dan 0,5 mmol/l. Het duurt ongeveer vier dagen voordat je met een ketogeen dieet in ketose bent (keto-adaptatie). Na een nacht vasten is de ketonenconcentratie in het bloed relatief laag  met 0,1-0,5 mmol/l [4]. De ketonenproductie ligt dan op ongeveer 36 gram/24 uur [2]. Ga je vervolgens op nuchtere maag twee uur sporten dan kan die oplopen tot 0,5-1,0 mmol/l. Na het volgen van een ketogeen dieet voor 2-4 dagen kan die verder oplopen tot 1-2 mmol/l. Bij sterke koolhydraatbeperking en langdurig vasten op den duur tot 7-8 mmol/l. In gezonde mensen wordt een verdere verhoging door verschillende hormonen voorkomen. De stijging is wel afhankelijk van de glycogeenvoorraad bij aanvang. Bij langdurig vasten ligt de ketonenproductie op 140-280 gram/24 uur [5].

Voordelen ketogeen dieet

  • Er zijn studies die laten zien dat een ketogeen dieet effectief is voor de behandeling van epilepsie [6, 7].
  • Een meta-analyse laat zien dat een ketogeen dieet tot een bescheiden gewichtsverlies kan leiden van 0,9 kg na 12-24 maanden vergeleken met een vetarm dieet [8]. Mogelijk komt dat door een afname van de eetlust veroorzaakt door ketonen [9], maar dat is nog niet helemaal duidelijk [10]:

“Ketosis has been demonstrated to exert an anorexigenic effect via cholecystokinin (CCK) release while reducing orexigenic signals e.g., via ghrelin. However, ketone bodies (KB) seem to be able to increase food intake through AMP-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation, gamma-aminobutyric acid (GABA) and the release and production of adiponectin.”

  • Goed gecontroleerde studies laten geen verschil in vetverlies en eetlust zien tussen een ketogeen dieet en een dieet met meer koolhydraten [11, 12]. Het verschil in gewichtsverlies is ook te verklaren door vochtverlies (glycogeendepletie).
  • Een ketogeen dieet laat gunstige effecten zien op cardiovasculaire risicofactoren (zie figuur 2), maar dat lijkt voornamelijk aan het gewichtsverlies te kunnen worden toegeschreven en niet aan een specifiek ketogeen mechanisme [13].
  • Er zijn aanwijzingen dat een ketogeen dieet verbeteringen kan geven bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson [14] en bij psychiatrische stoornissen [15]. Meer onderzoek is echter nodig om dat te kunnen bevestigen of ontkrachten.
  • Er zijn theoriën, maar er is onvoldoende bewijs dat een ketogeen dieet effectief is bij de behandeling van kanker [16, 17].

Nadelen ketogeen dieet

  • Een ketogeen dieet bevat weinig koolhydraten (aardappelen, brood, pasta, rijst, fruit) en is daardoor voor veel mensen moeilijk vol te houden. De vraag is ook of in de praktijk alle voedingsstoffen in voldoende mate worden binnengekregen [18]
  • Het overschakelen van een ‘normale‘ voeding naar een ketogeen dieet gaat bij veel mensen gepaard met ongemakken, waaronder misselijkheid, overgeven, constipatie, diarree, hoofdpijn, prikkelbaarheid, minder energie, spierkrampen, duizeligheid, verminderde concentratie, maagpijn en slaapproblemen. Dit wordt de ‘keto-griep‘ genoemd (keto-flu).
  • In een goed gecontroleerde studie is gevonden dat een ketogeen dieet na vier weken het CRP (ontstekingsmarker) verhoogde [19]:

“This study demonstrates that that switching to a ketogenic diet is associated with increased cholesterol and inflammatory markers, decreased triglycerides and decreased insulin-mediated anti-lipolysis.”

  • De langerermijneffecten van een ketogeen dieet op de gezondheid zijn niet goed onderzocht [20].

Figuur 2: Overzicht van gevonden effecten van ketogene diëten bij knaagdieren en mensen [11]. Hier is geen rekening gehouden met de sterkte van het bewijs waardoor enige terughoudendheid gewenst is. Gunstige effecten kunnen ook veroorzaakt worden door gewichtsverlies.

Een ketogeen dieet in een supplement?

De ketonen die het lichaam tijdens het ketogene dieet vormt uit vetzuren zijn endogene ketonen (endo = inwendig). Tegenwoordig zijn er ook supplementen op de markt met exogene ketonen (exo = uitwendig). Daar zijn twee vormen van:

  • Ketonzouten: hierbij zijn de ketonen gebonden aan een zout zoals natrium, kalium, magnesium of calcium. Producten met ketonzouten zijn meestal in poedervorm te koop, die je zelf in water of een andere vloeistof moet oplossen. De smaak is zout.
  • Ketonesters: hierbij zijn de ketonen gebonden aan een alcohol zoals butaandiol of glycerol. Producten met ketonesters zijn al in vloeibare vorm te koop. De smaak is bitter. In wetenschappelijk onderzoek zijn meestal ketonesters gebruikt (met name naar herstel en sportprestaties).

In ketonendranken wordt bijna altijd bèta-hydroxybutyraat als keton gebruikt (er is ook een acetoacetaat di-ester), waarvan twee isovormen bestaan:

  • D-bèta-hydroxybutyraat
  • L-bèta-hydroxybutyraat

De L staat voor laevo (links) en de D staat voor dextro (rechts). Soms kom je in plaats van de D ook de R tegen en in plaats van de L de S. Daarom worden de isomeren ook weleens L- en D-bèta-hydroxybutyraat genoemd. Ons lichaam maakt D-bèta-hydroxybutyraat en dat lijkt de meest effectieve isovorm te zijn als het gaat om energieproductie. Een deel van L-bèta-hydroxybutyraat wordt langzaam omgezet in D-bèta-hydroxybutyraat en een deel in CO2. Het keton acetocateaat is te onstabiel om gebruikt te worden.

Door ketonen te drinken zou je een ketogeen dieet nabootsen en dezelfde gezondheidsvoordelen ervaren, zonder de nadelen van een streng ketogeen dieet. Het drinken van ketonen zou onder andere zorgen voor gewichtsverlies, betere vetverbranding, minder honger, meer energie, betere focus, beter spierbehoud, mooiere huid, sterkere haren en nagels en een beter cognitief functioneren. Exogene ketonen zijn ook populair om de duurprestaties te verbeteren, maar daar gaat dit artikel niet over. Meer daarover kun je lezen in een blog van Peter Bond. Voorbeelden van supplementen met exogene ketonen zijn:

Prüvit – Keto//OS NAT (Operating System/Nutritionally Advanced Technology)

Prüvit is een netwerkmarketingebedrijf dat is opgericht door Brian Underwood. Sinds 1 juni 2020 zijn ze officieel in Nederland actief. Het bedrijf geeft aan:

“We are primarily focused on evidence-based products that help optimize your human potential.”

Dat is een interessante uitspraak. Er is volgens Prüvit bewijs voor de effectiviteit van hun producten. Hun ‘slogan‘ kan opmerkelijk genoemd worden:

“We do not want to sell products; we want to inspire others to participate in this community.”

De vraag is of distributeur zich daar ook in kunnen vinden. Die verdienen namelijk alleen maar geld door producten te verkopen. Het hele marketing- en beloningssysteem is ook gebasseerd op de verkoop van de producten en dat is ook heel begrijpelijk en zelfs essentieel. Zonder omzet ga je failliet. Die ‘slogan‘ is dus een holle frase. In een video van een distributeur wordt ook gezegd dat het behalen van een bepaalde omzet een doel is. Het inspireren van mensen kan een middel daarvoor zijn:

“Ik vind altijd als je ergens aan werkt dan stel je doelen. Dat doe je ook als je een bedrijf hebt, of als je voor een baas werkt, dan worden daar ook doelen gesteld en is het de bedoeling dat je die gaat halen. Bij ons gaat, natuurlijk, is netwerkmarketing, gaat het altijd over doelen, over een stukje omzet, dat brengt het team weer naar een hoger plan.”

“En het doel van ons team is dus om deze maand 75.000 punten te gaan halen, dus een omzet van 160-170.000 dollar.”

Het merk gebruikt een gepattenteerde blend bestaande uit ongeveer 7 gram D-bèta-hydroxybutyraat, L-taurine, gefermenteerde L-leucine en C-Med 100. Dat laatste is een extract van cat’s claw waar nauwelijks humaan onderzoek naar is gedaan. Het zou onder andere het dna herstellen (screenshot, screenshot) en de immuunfunctie verbeteren. De ‘European Medicines Agency‘ (EMA) heeft gekeken naar de effectiviteit van cat’s claw (waaronder enkele studies met C-MED-100) en vond daar onvoldoende bewijs voor [26]:

“Considering the small sample size of the human studies and that the 12 conducted trials investigated 7 different effects of U. tomentosa, using different extracts, more trials are needed in order to allow a firm conclusion on clinical efficacy of herbal preparations of U. tomentosa. Based on the clinical evidence, the well-established use of Uncariae tomentosae cortex is not acceptable in any of the investigated conditions.”

Het bèta-hydroxybutyraat is als zout gebonden aan natrium en kalium. In één portie zit 910 mg natrium. Wanneer je twee porties per dag neemt zit je op 1.820 mg natrium. De aanbeveling voor natrium is niet meer dan 2.000-2.400 mg per dag [27, 28]. De gemiddelde inname van volwassenen in Nederland is 3.100 mg [29]. Naast hun ‘reguliere‘ ketondrank hebben ze ook een ‘Black Label versie met onder andere 30% meer ketonen, meer cafeïne en daardoor ook meer natrium, namelijk 1.270 mg. De vraag is of een dergelijke hoge natriuminname verstandig is. Natrium heeft namelijk een bloeddrukverhogend effect [30], hoewel een directe relatie met hart- en vaatziekten minder duidelijk is [31]. De Gezondheidsraad heeft in 2015 in de Richtlijnen goede voedings over natrium besloten [32]:

Bij de afleiding van Richtlijnen Goede Voeding stelt de commissie effecten en verbanden met een grote bewijskracht en een grote relevantie voor de Nederlandse situatie centraal. Ten aanzien van natrium is dit het geval voor het effect op de bloeddruk van volwassenen: Een gemiddelde vermindering van de natriuminname met 1,8 gram per dag verlaagt de systolische bloeddruk van hypertensieve en normotensieve volwassenen met respectievelijk 5 en 2 mmHg.”

Op basis daarvan is de richtlijn om de inname van zout te beperken tot maximaal 6 gram per dag (2.400 mg natrium) [33]. Hieraan voldoet echter maar 22% van de Nederlandse bevolking.  En met het gebruik van Prüvit wordt het voldoen aan die richtlijn nog lastiger. Prüvit schrijft over de hoeveelheid natrium:

“Keto-OS was formulated with a higher salt concentration in order to counter balance the sodium that is lost through ketone supplementation.”

Studies die laten zien dat het drinken van een ketonendrank met natriumverlies gepaard gaat ontbreken echter. En zou bij het drinken ketonesters dan natriumsuppletie nodig zijn? Het idee van natriumverlies is afkomstig van het ketogeen dieët. Door de afbraak van glycogeen wordt er namelijk ook water uitgescheiden, samen met enkele elektrolyten, waaronder natrium. Ook de lagere insulinespiegel kan ervoor zorgen dat minder vocht en natrium vastgehouden wordt. Dit wordt echter niet als een probleem gezien en speelt bovendien niet wanneer je alleen exogene ketonen drinkt en er geen glycogeen wordt afgebroken. Een andere keer geeft Prüvit echter aan dat er natrium is gebruikt voor een snelle opname van de ketonen [18]:

“Prüvit’s Pure Therapeutic Ketones® in KETO//OS NAT® need to be bound to something in order for the body to absorb and utilize them. Prüvit uses a combination of the minerals sodium, calcium, and magnesium to bind to BHB ketone salts, and a higher percentage of sodium specifically because sodium is absorbed very rapidly by the body. Those sodium-bound ketones get into the bloodstream faster, and the body can reach a state of ketosis faster! Calcium and magnesium are absorbed at a slower and steadier rate, resulting in the the more sustained ketone utilization and benefits your body experiences after drinking KETO//OS NAT®.”

De vraag is overigens wat het belang is van zo snel in ketose komen. Heeft het in ketose raken binnen 30 minuten meer voordelen dan het in ketose raken na twee uur? Een snelle stijging heeft vaak als nadeel dat een snelle daling erop volgt. Het is echter waarschijnlijker dat voor natrium is gekozen omdat je daarmee relatief goedkoop een ketonendrank kunt maken. Een ketonester met kalium of magnesium heeft als nadeel dat die meer waterdamp aantrekt (hygroscopisch), dan andere ketonzouten [34]. Dat betekent extra productiekosten, een lagere stabiliteit en een kortere houdbaarheid. Gebonden aan calcium zou het de opname vertragen en mogelijk maag- darmproblemen geven [35].

Prüvit heeft een versie met cafeïne (charged) en zonder. De versie met cafeïne bevat ca. 200-250 mg cafeïne (“caffeine equivalent to a 12-16 oz. cup of coffee“). Dat is behoorlijk veel en zou onafhankelijk van de ketonen een bijdrage kunnen leveren aan gewichtsverlies en het energieniveau [36]. Volgens Prüvit is de meerwaarde van cafeïne, dat het de vorming van endogene ketonen stimuleert. In een kleine studie (n=10) wordt inderdaad gevonden dat 2-4 uur na inname van 2,5 en 5,0 mg cafeïne per kilogram lichaamsgewicht de concentratie bèta-hydroxybutyraat laat toenemen (de test duurde maar 4 uur) [37]. Met een lichaamsgewicht van 70 kg betekent dat een cafeïne-inname van 175 en 350 mg cafeïne. De concentratie bèta-hydroxybutyraat steeg van ~0,32 mmol/ naar respectievelijk ~0,45 en bijna 0,6 mmol/l. Opgemerkt moet worden dat de deelnemers 24 uur geen cafeïne hadden binnengekregen en 12 uur hadden gevast (vandaar de relatief hoge aanvangswaarde). De cafeïne zou mogelijk de remmende werking van exogene ketonen op de lipolyse kunnen compenseren. Cafeïne en exogene ketonen hebben namelijk tegengestelde effecten op de lipolyse.

KetoSports – KetoForce en KetoCaNa

KetoSports bracht in 2012 onder leiding van biochemicus Patrick Arnold als eerste een supplement met exogene ketonen op de Amerikaanse markt. KetoForce is een ketonzout met ongeveer 12 gram D en L bèta-hydroxybutyraat (natrium en kalium) in vloeibare vorm waar geen smaak- of zoetstoffen zijn toegevoegd. KetoCaNa is ook een ketonzout van ongever 12 gram D en L bèta-hydroxybutyraat (calcium en natrium), maar dan in poedervorm en met smaak- en zoetstoffen. In beide producten is een mix van D en L bèta-hydroxybutyraat gebruikt. Dit zal invloed hebben op de stijging van de concentratie D-bèta-hydroxybutyraat in het bloed. Waarschijnlijk is de prijs daardoor lager dan producten met alleen D-bèta-hydroxybutyraat. Beide producten bevatten veel natrium (1.300-1.600 mg/portie). Wanneer je twee porties per dag neemt zit je op 2.600-3.200 mg natrium, wat meer is dan de aanbevolen dagelijkse aanbeveling.

HVMN – Ketone Ester

HVMN (Health Via Modern Nutrition) gebruikt exclusief de gepatenteerde ketonen ΔG (Delta-G) van het biochemisch onderzoeksbedrijf  TΔS (T-Delta-S). TΔS is opgestart vanuit de universiteit van Oxford om ketonen te ontwikkelen voor menselijke consumptie. Prof. Kieran Clarke is ‘non executive director‘ van TΔS en samen met Richard Veech patenthouder van de ketonen. In ΔG is D-bèta-hydroxybutyraat als ester gebonden aan butaandiol in de verhouding 1:1. Voordeel daarvan is dat er geen natrium in zit. In één portie HVMN Ketone Ester (65 ml) zit 25 gram ketonesters, waarvan de helft uit D-bèta-hydroxybutyraat bestaat. Na hydrolyse wordt butaandiol in de lever omgezet in D-bèta-hydroxybutyraat (zie figuur), waardoor de ketonenconcentratie nogmaals wordt verhoogd. Uiteindelijk wordt dus één molecuul van de HVMN ketonester (direct of indirect) afgebroken tot twee moleculen bèta-hydroxybutyraat. HVMN richt zich met name op het verbeteren van de sportprestaties. De prijs van deze (mono)ester is aanmerkelijk duurder dan die van een zout. Daarentegen verhoogt het de ketonenconcentratie in het bloed wel sterker. De fabrikant geeft als verklaring voor de prijs [38]:

“H.V.M.N. Ketone Ester is so expensive because it is so expensive to make. This patented technology, licensed only to H.V.M.N., is completely unique and is the result of decades of cutting edge science, research, and testing. Most ketone salts on the market are inexpensively produced, and they carry with them a potentially toxic high dose of minerals (like Sodium, Potassium, Magnesium, and Calcium). They also don’t filter out the inactive “L” form of BHB, a challenging and expensive manufacturing process. This means that for every gram of Ketone Salt you eat, you’re only getting about 0.4 grams of real active Ketone benefit.’

Prüvit
Keto OS*
KetoSports
KetoCaNa
KetoSports
KetoForce
HVMN
Ketone Ester
VerschijningsvormPoederPoederDrankDrank
Portiegrootte19,2 gram19 gram30 ml65 ml
KetonenD-ßHBD en L-ßHBD en L-ßHBD-ßHB
KetonenvormZout
– natrium
– kalium
Zout
– calcium
– natrium
Zout
– natrium
– kalium
Ester
– butaandiol
Hoeveelheid ketonen7 gram11,7 gram11,7 gram12,5 gram***
Energie40-50 kcal6868120 kcal
Koolhydraten4-7 gram0 gram0 gram0 gram
Natrium910 mg1.300 mg1.600 mg0 mg
Kalium? mg0 mg1.600 mg0 mg
Calcium230-270 mg1.150 mg0 mg0 mg
Magnesium0-235 mg0 mg0 mg0 mg
Vitamine B65 mg0 mg0 mg0 mg
Vitamine B12100 mcg0 mcg0 mcg0 mcg
Cafeïne0 mg
~225 mg**
0 mg0 mg0 mg
Prijs per portie€ 8,50€ 3,95€ 3,95€ 26,95-
Verschillen tussen ‘Keto OS‘ van Prüvit, KetoForce en KetoCaNa van KetoSports en ‘Ketone Ester‘ van HVMN per portie. Samenstelling van Keto OS kan per smaak verschillen. ßHB = bèta-hydroxybutyraat.
* Er is ook een ‘Black Label‘ versie met onder andere 30% meer ketonen, meer cafeïne, meer natrium (1.270 mg) en meer calorieën (60 kcal).
** Dit betreft de ‘charged‘ versie met cafeïne: “Caffeine equivalent to a 12–16 oz cup of coffee.”
*** In één portie (65 ml) zit 25 gram ketonesters, bestaande uit bèta-hydroxybutyraat en butaandiol in de verhouding 1:1. Na hydrolyse wordt butaandiol in de lever omgezet in D-bèta-hydroxybutyraat. Uiteindelijk wordt één molecuul van de ketonester dus (direct of indirect) afgebroken tot twee moleculen bèta-hydroxybutyraat.

Welke claims worden er gemaakt?

Fabrikanten van exogene ketonen maken verschillende claims. HVMN richt zich voornamelijk op het verbeteren van de sportprestaties. Daar zijn ook de meeste studies naar gedaan, maar sluitend bewijs over de meerwaarde ervan en in welke omstandigheden is er nog niet. Het zijn kleine studies die gedaan zijn met de nodige beperkingen en er worden ook wel tegenstrijdige resultaten en ongewenste bijwerkingen zoals maag- en darmklachten gevonden [39-43].

Prüvit is officieel sinds 1 juni 2020 actief in Nederland. In de introductievideo staat dat het kan zorgen voor een beter humeur (zie screenshot), betere focus (zie screenshot) en een beter denkvermogen (zie screenshot). Ze richten zich daarvoor niet op de wetenschap, maar op ervaringsverhalen, waar toch de nodige kanttekeningen bij geplaatst kunnen worden. Distributeurs maken ook uiteenlopende claims op Facebook, wat al ruim voor de officiëe lancering begonnen is. Daar gaan de claims over gewichtsverlies, een betere vetverbranding, een betere focus, minder honger, beter slapen, een betere huid en meer energie. Waarschijnlijk zijn die overgenomen uit Amerika. Daarvoor is het nodig om ook maar iets aan de voeding aan te passen. wel moedigen ze aan om langzaam te beginnen met het volgen van een koolhydraatbeperkt dieet [17]:

“The wonderful thing about taking exogenous ketones via KETO//OS® is that you can experience the benefits of ketones without diet modification. Even those who don’t change a thing, will still experience the benefits. However, it is encouraged that you slowly begin to follow a lower carbohydrate diet, and enhance your body’s ability to utilize. “

Hoewel Prüvit zelf nadrukkelijk aangeeft dat het geen afslanksupplement is, komt die claim wel telkens terug (meer vetverlies, gewichtsverlies) en wordt het geadviseerd aan mensen die gewicht willen verliezen. Ze geven aan dat gewichtsverlies indirect kan optreden door een verminderde eetlust. Ieder afslanksupplement en -medicijn heeft echter een achterliggend mechanisme waardoor gewichtsverlies optreedt. Dat kan bijvoorbeeld het verminderen van de opname van vetten zijn (Orlistat) of het verminderen van de eetlust (Mysimba). Uit berichten van distributeurs en een telefonisch gesprek met een distributeur blijkt dat ze die gezondheidsvoordelen van het bedrijf zelf te horen krijgen [44]:

“Afgelopen vrijdag zijn we met een leuke groep dames uit NL en B naar een presentatie in Keulen geweest waarbij verteld werd wat dit product allemaal mogelijk maakt, echt ongeloofelijk. Het is 100 % natuurlijk, gefermenteerd, brengt je lichaam binnen een uur in ketose wat zorgt voor meer energie, focus, vetverlies, beter slapen, spierbehoud, minder trek in zoet etc.” 

“Inmiddels ben ik nog dieper in de producten en het bedrijf gedoken, want als ik ergens mee begin, wil ik er ook alles van weten en ik word alleen maar enthousiaster. Dit zijn echt State of the Art producten die zoveel kunnen bieden, de producten hebben 8 patenten, worden ontwikkeld door eigen artsen, ik had zelf vorige week een dokter om advies gevraagd, wat ketonen kunnen doen bij mijn reuma en haar antwoord was dat ze zorgen voor vermindering van ontstekingen, verhogen de energie, helpt bij de spijsvertering, bij het slapen en kalmeert het zenuwstelsel om pijnprikkels te verminderen, vermindert snaaimomenten en helpt bij het in balans brengen van de bloedsuikerspiegel, dus dit zou allemaal mogelijk kunnen helpen bij mijn problemen, dus ik ben heel benieuwd. Ook was ik vorige week aanwezig bij een presentatie in Duitsland en een psycholoog vertelde daar, dat hij goede ervaringen heeft bij patienten met Alzheimer en Parkinson. Je kunt geen medische claims afgeven, maar dit maakt het wel een stuk interessanter. Dus we gaan de aankomende weken ervaren wat er gaat gebeuren.”

Prüvit heeft als bedrijf de verantwoordelijkheid om haar distributeurs te informeren over wat ze wel en niet mogen zeggen en schrijven. Dat ontbreekt nu volledig (integendeel), waardoor er een wildgroei aan gezondheids- en medische claims is, die niet zijn toegestaan. Met name bij de introductie van het merk in Europa/Nederland zou je mogen verwachten dat daar de nodige aandacht aan is besteed en dat distributeurs daarvan op de hoogte zijn en daarnaar handelen. dat is echter niet zichtbaar. Het gevolg daarvan is dat de consument misleid wordt.

Contact met Prüvit

Sinds 1 juni 2020 is Prüvit officieel actief in Nederland. Voor en na de lancering zijn er echter veel berichten op Facebook verschenen waarin uiteenlopende gezondheidsvoordelen van de ketonendrank genoemd werden (en worden) om klanten en distributeurs te werven. Als we die berichten mogen geloven wordt het dé megatrend en is de effectiviteit door artsen wetenschappelijk bewezen. Omdat er zoveel gezondheidclaims gemaakt worden heb ik contact gezocht met Prüvit met de eenvoudige vraag om een onderbouwing daarvoor te geven.

Distributeurs

6 januari 2020 – Aan een vooraanstaande Nederlandse distributeur van Prüvit, die meegholpen heeft met de introductie van het merk in Europa, heb ik gevraagd bij wie ik moet zijn voor kritische vragen over de ketonendrank. Zonder naar mijn vragen te hebben geïnformeerd gaf ze aan dat ik dan het beste contact kon opnemen met de CEO van Prüvit, Brian Underwood. Een emailadres van hem had ze niet, maar ik kon een mail sturen naar de klantenservice van Prüvit en die aan hem richten. Dat heb ik vervolgens gedaan (zie later Support@pruvithq.com)

4-17 februari 2020 – Naar aanleiding van verschillende beweringen in een video-post op de Facebookpagina (je komt in de vetverbranding, ketose duurt 5-6 uur, etc) van een vooraanstaande Nederlandse distributeur heb ik als reactie enkele kritische punten aangegeven. Binnen enkele uren was de video-post verwijderd. De dag erna heeft ze mij gebeld om het te bespreken. Dat was een goed gesprek, hoewel we het niet met elkaar eens zijn geworden. Ze zei een wetenschappelijke onderbouwing belangrijk te vinden, maar aan het einde van de rit hecht ze meer waarde aan de resultaten die mensen uiteindelijk behalen, ook al is het niet wetenschappelijk bewezen. En die mensen geven aan dat ze beter slapen, gewicht verliezen, etc. De vraag is dan in hoeverre een wetenschappelijke onderbouwing belangrijk is, wanneer testimonials de hoogste bewijskracht lijken te hebben? Beperkingen van testimonils zijn:

  • Mensen die Prüvit kopen krijgen ook voedings- en leefstijladviezen wat tot verbetering kan leiden. Het geïsoleerde effect van Prüvit is dan niet te achterhalen. Prüvit lift dan mogelijk mee op de verbeteringen die behaald zijn door veranderingen van de voedings- en leefstijl.
  • Mensen die aan iets nieuws beginnen zijn in het begin vaak gemotiveerd, waardoor ze (on)bewust ook andere aspecten van hun voedings- en leefpatroon kunnen aanpassen. Interventiestudies worden niet voor niets met een placebogroep uitgevoerd. Vaak zijn er namelijk ook in de placebogroep verbeteringen opgetreden.
  • De verbeteringen die ervaren worden kunnen op suggestie berusten, omdat men erin geloofd en resultaat verwacht (anders geven ze er geen geld aan uit). De mens is daar gevoelig voor. Interventiestudies worden niet voor niets bij voorkeur dubbelblind uitgevoerd.
  • De verbeteringen die ervaren worden kunnen echt zijn, maar veroorzaakt worden door het placebo-effect.
  • De verbeteringen die ervaren worden kunnen het gevolg zijn van een spontaan beloop.
  • Het zijn over het algemeen de succesverhalen die naar voren worden gebracht en door distributeurs gedeeld worden. Een distributeur heeft mij over de telefoon verteld dat ze ook een klant heeft gehad die er niet tegen kon en vocht begon vast te houden. Dergelijke ervaringen worden niet door distributeurs op Facebook gedeeld.
  • Onduidelijk is hoe waarheidsgetrouw de testimonials zijn. Er zijn bijvoorbeeld ook mensen die uit beleefdheid tegen de ober zeggen dat het eten lekker heeft gesmaakt, terwijl ze dat niet vonden.

Van deze beperkingen was de distributeur op de hoogte, maar dat vond ze niet zo relevant. Uiteindelijk telt voor haar het behaalde resultaat van de mensen.

De verschillen tussen ketose veroorzaakt door het volgen van een ketogeen dieet en het drinken van exogene ketonen heb ik uitgelegd, waarbij ik heb aangegeven dat het belangrijk is om een onderscheid daartussen te maken. Ze gaf aan dat de claims die ze maakten de enige claims zijn die door Prüvit zijn toegestaan. Ik heb aangegeven en toegelicht dat die claims niet zijn toegestaan. Ze zou daar beter op gaan letten en dit navragen bij de CEO van Prüvit. Ook zou ze gaan communiceren over de relatief grote hoeveelheid natrium die erin zit, want daarmee was ze het met mij eens. Ze vond het een punt van aandacht en zou het voortaan meenemen. Kort daarna heeft ze mij tot mijn verbazing geblokkeerd op Facebook en Messenger. Later (onder andere 17 februari en 5 mei 2020) heeft ze echter opnieuw video’s geplaatst op Facebook waarin ze onder andere zegt:

“Waar zijn onze producten voor gemaakt? Meer energie, meer focus, meer vetverlies, meer spierbehoud, beter slapen, mooiere huid, betere spijsverteringen.”

“Werkt voor iedereen.”

“In ketose zijn betekent meer vetverlies, meer energie, meer focus, beter slapen, mooiere huid, haar en nagels, betere spijsvertering, minder snaaizin, minder honger waardoor een dieet dat je volgt makkelijker vol te houden is, beter spierbehoud, echt ik kan niet anders zeggen dan dat ik het een superfijn product vind.”

Het lijkt er dus op dat deze distributeur met volle bewustzijn onjuiste en verboden gezondheidsclaims blijft maken. Dat is zorgelijk omdat haar werkwijze door anderen wordt overgenomen. Ik heb haar via e-mail daarop aangesproken, maar daar heeft ze niet op gereageerd.

14-15 februari 2020 – Onder een Facebookpost van een distributeur van haar downline heb ik een kritische reactie geplaatst. Ze heeft mij daarover op Messenger aangesproken en de post verwijderd. Uit het gesprek bleek dat ze, met alle respect, niet weet wat ze nu precies verkoopt en wat ze wel en niet erover mag zeggen.

11 mei 2020 – De website Ketoshake.nl heeft een officiele dealer licentie van Prüvit.com. Daar staat dat ketonen enzymen zijn [45]:

“Ketonen zijn enzymen die helpen om vetten in je lichaam te verbranden.”

Het is ook niet zo dat het nemen van exogene ketonen helpt om lichaamsvet te verbranden. Exogene ketonen remmen juist de lipolyse. Ook staan er verschillende gezondheids- en medische claims die niet zijn toegestaan:

3 juni 2020 – Op de website van een andere distributeur worden ook verschillende gezondheidsclaims gemaakt [46]:

Support@pruvithq.com

7-29 januari 2020 – Na de vooraanstaande Nederlandse distributeur op 6 januari benaderd te hebben, heb ik een mail naar support@pruvithq.com gestuurd waarin ik heb gevraagd of ze bepaalde claims die ze maakten konden onderbouwen en hoeveel onderzoek er is gedaan met de ketonendrank van Prüvit. Ze konden geen antwoorden geven. Op de vraag of ik contact kon opnemen met Brian Underwood is herhaaldeijk niet gereageerd. Vervolgens heb ik aangegeven dat ik een artikel over exogene ketonen aan het schrijven ben, waar Prüvit onderdeel van zou uitmaken. Ook heb ik gevraagd of hun antwoord betekende dat ze de claims niet kunnen onderbouwen. Als reactie daarop gaven ze aan:

“Unfortunately, we are not authorized to speak to outside media.”

Op de vraag bij wie ik dan zou moeten zijn, werd herhaaldelijk niet gereageerd.

Facebook en Messenger

24 januari – 3 februari 2020 – Op de Facebookpagina van Prüvit heb ik onder twee postings enkele kritische vragen gesteld, maar die bleven onbeantwoord. Vervolgens heb ik via Messenger contact opgenomen met Prüvit en daar mijn vragen gesteld. Daarbij heb ik aangegeven (geciteerd) dat de klantenservice niet bevoegd was om mijn vragen te beantwoorden. Daarop werd gereageerd met:

“Please do continue to correspond with our support staff via email as that would be the appropriate mode of communication for your questions.”

De klantenservice gaf echter aan niet bevoegd te zijn om mijn vragen beantwoorden… Dat heb ik nog een keer aangegeven en gevraagd bij wie ik dan zou moeten zijn. Daarop werd geantwoord met:

“We would suggest that you reach out to our Compliance Team via email at compliance@pruvithq.com before proceeding to mention the supplements in your article to ensure that it is Compliant.”

Compliance@pruvithq.com

4 en 16 februari 2020 – Mijn vragen heb ik vervolgens bij compliance@pruvithq.com neergelegd, maar daar is herhaaldelijk niet op gereageerd.

Youtube-kanaal Prüvit-Keto 101

3 en 4 juni 2020 – Als reactie op twee video’s heb ik aangegeven dat een ketonester de ketonenconcntratie in het bloed sterker en langer verhoogt dan de ketonzouten van Prüvit (zie screenshot, screenshot). En wanneer een ketondrank in studies een positief effect laat zien (eetlust, sportprestaties), dat het om ketonesters gaat. Tot slot heb ik gevraagd of ze studies konden noemen die laten zien dat het drinken van de ketondrank van Prüvit een gunstig effect heeft. Daar is niet op gereageerd en mijn reactie is niet zichtbaar.

Zijn de gezondheidsclaims toegestaan?

PrüvitKetoSports
HVMN
“Fat loss”“Appetite supression”“Ketone Ester has been shown to significantly reduce ghrelin, the hunger hormone. 
“Weight loss”“Lower blood sugar” “Improved cognitive performance” (studie)
“Increased focus”“Reduce inflammation”“Improve and sustain peak cognitive performance during exercise” (studie)
“Blood sugar balance and enhanced insulin sensitivity”“Mental Boost”“Increases endurance performance” (studie)
“Stroke prevention; cardiovascular disease; metabolic syndrome management; improved cholesterol levels”“Endurance & energy”“Accelerate muscle protein and glycogen resynthesis by 2.5x” (studie)
“Migraine treatment”“Reduce lactic acid production by 50%” (studie)
“Clear skin”“Activate natural anti-inflammatory and longevity pathways” (studie)
“Beter sleep”
“Decrease in inflammation”
“Endurance enhancement”
“Strength gain”
Verschillende claims die door de fabrikanten worden gemaakt [47-52].

In Europa is er regelgeving voor het gebruik van gezondheidsclaims. Dit wordt geregeld in de claimsverordening (verordening 1924/2006) [53]. Gezondheidsclaims zijn alleen maar toegestaan wanneer die door de Europese Commissie (EC) zijn goedgekeurd. De ‘European Food and Safety Authority‘ (EFSA) beoordeeld de gezondheidsclaims en brengt daarover advies uit aan de Europese Commissie. Een andere mogelijkheid is dat er wel een gezondheidsclaim is ingediend, maar dat die nog niet door de EFSA is beoordeeld. Die hebben dan een zogenaamde ‘on hold‘ status. Dit zien we met name bij botanicals. Deze ‘on hold‘ claims zijn toegestaan zonder beoordeling door de EFSA en goedkeuring door de EC op voorwaarde dat de adverteerder die gezondheidsclaim kan onderbouwen. In artikel 6 van de claimsverordening staat namelijk [53]:

“1. Voedings- en gezondheidsclaims zijn gebaseerd op en onderbouwd door algemeen aanvaarde wetenschappelijke gegevens.
2. Een exploitant van een levensmiddelenbedrijf die gebruikmaakt van een voedings- of gezondheidsclaim, dient dit te rechtvaardigen.”

De NVWA schrijft over het gebruik van gezondheidsclaims in commerciële mededelingen [54]:

“De claimsverordening is van toepassing op gezondheidsclaims die in commerciële mededelingen worden gedaan via de etikettering en presentatie van levensmiddelen, én in de daarvoor gemaakte reclame. Commerciële mededelingen zijn alle mededelingen die er op gericht zijn om de verkoop van een product te bevorderen.

Uitgangspunt van de claimsverordening is dat alleen gezondheidsclaims die wetenschappelijk onderbouwd zijn en begrijpelijk zijn voor de consument zijn toegelaten. De European Food Safety Authority (EFSA) adviseert over de wetenschappelijke onderbouwing die aan een gezondheidsclaim ten grondslag ligt. De Europese Commissie beslist of een gezondheidsclaim goedgekeurd wordt.”

Voor de exogene ketonen zijn er geen gezondheidsclaims die door de EFSA zijn beoordeeld en door de Europese Commissie zijn goedgekeurd. Ook zijn er geen gezondheidsclaims over exogene ketonen met een ‘on hold’ status. Overigens zijn er nog andere voorwaarden voor het gebruik van gezondheidsclaims. Zo moet ook de benodigde hoeveelheid om het geclaimde effect te bereiken duidelijk zijn (artikel 10). Ook daar wordt veelal niet aan voldaan.

De uiteenlopende claims die door distributeurs van Prüvit worden gemaakt (gewichtsverlies, betere vetverbranding, minder honger, beter slapen, mooiere huid, meer spierbehoud, etc.) zijn commerciële gezondheidsclaims die niet zijn toegestaan. Dat geldt ook wanneer ze in een testimonial worden gebracht. Het gebruik van een testimonial door een bedrijf/distributeur maakt de uiting namelijk commercieel en valt daarmee onder de claimsverordering.

Sommige distributeurs van Prüvit noemen het ‘therapeutische ketonen‘, wat suggereert dat het een behandeling is om een gezondheidsprobleem mee te behandelen (zie screenshot). Dat is een medische claim (een bewering over het voorkomen, behandelen of genezen van een ziekte) en medische claims zijn niet toegestaan voor levensmiddelen en supplementen.

Verschillen tussen het ketogeen dieet en exogene ketonen

Ketogene diëten en exogene ketonen hebben met elkaar gemeen dat ze de ketonenconcentratie in het bloed laten stijgen. Op basis daarvan worden exogene ketonen vaak vergeleken met het ketogeen dieet. Maar naast deze overeenkomst zijn er ook verschillen. Tijdens een ketogeen dieet is de insulinespiegel bijvoorbeeld laag en wordt de lipolyse gestimuleerd waardoor vervolgens ketonen worden gevormd. Ketonen zelf hebben echter het tegenovergestelde effect, waardoor ze fungeren als hun eigen feedback-mechanisme. Ze stimuleren de insulinespiegel een beetje, ze remmen de lipolyse en onderdrukken de ketonenproductie. Ketonen maken het vetweefsel bijvoorbeeld gevoeliger voor het anti-lipolytische effect van insuline [55]:

“During endogenous ketosis, low insulin and elevated cortisol increase adipose tissue lipolysis, with hepatic FFA supply being a key determinant of ketogenesis. Ketone bodies exert negative feedback on their own production by reducing hepatic FFA supply through bHB-mediated agonism of the PUMA-G receptor in adipose tissue, which suppresses lipolysis (Taggart et al., 2005). Exogenous ketones from either intravenous infusions (Balasse and Ooms, 1968; Mikkelsen et al., 2015) or ketone drinks, as studied here, inhibit adipose tissue lipolysis by the same mechanism, making the co-existence of low FFA and high bHB unique to exogenous ketosis.”

Ketogeen dieetExogene ketonen
Het is aannemelijk dat je minder geraffineerde koolhydraten binnenkrijgt.Voedingspatroon blijft in principe onveranderd.
Het lichaam beschikt over onvoldoende glucose.Het lichaam beschikt in principe over voldoende glucose.
Het lichaam heeft noodzaak aan ketonen als brandstof.Het lichaam heeft geen noodzaak aan ketonen als brandstof.
De ketonen zijn van je eigen vetmassa afkomstig.De ketonen zijn niet van je eigen vetmassa afkomstig.
Het lichaam kan tijdens langdurig vasten 140-280 gram ketonen per dag vormen.Met een ketonen drank kun je 7-25 gram  ketonen binnenkrijgen.
Je komt langzaam in ketose (binnen enkele dagen).Je komt snel in ketose (binnen 30-60 minuten).
Je bent langdurig in ketose (zolang je ketogeen eet).Je bent alleen na inname een korte tijd in ketose (1-4 uur).
De vorming van ketonen is constant en geleidelijk.De inname van ketonen is niet constant (bolus) en minder geleidelijk (1-3 keer per dag een dosis).
Stimuleert de lever om endogene ketonen te produceren.Ketonen onderdrukken de lever om endogene ketonen te produceren (feedback mechanisme).
Verlaagt de insulinespiegel.Exogene ketonen verhogen de insulinespiegel een beetje.
Stimuleert de lipolyse.Ketonen remmen de lipolyse.
Concentratie vrije vetzuren in het bloed neemt toe.Concentratie vrije vetzuren in het bloed neemt af.
De ketonen bèta-hydroxybutyraat, acetoacetaat en aceton worden geproduceerd.In ketondranken zit alleen bèta-hydroxybutyraat.
Kans op ‘ketogriep‘ de eerste 1-2 weken.Geen kans op ‘ketogriep’, wel kans op milde maag- en darmklachten.
Wetenschappelijke onderbouwing voor gewichtsverlies aanwezig.Wetenschappelijke onderbouwing voor gewichtsverlies ontbreekt.
Verschillen tussen een ketogeen dieet en het drinken van exogene ketonen.

Belangrijk om op te letten is hoeveel ketonen er in het product zitten. Dat kan namelijk variëren, wat invloed heeft op de stijging van ketonenconcentratie en hoe lang een verhoging van de ketonencencentratie aanhoudt. De hoeveelheid ketonen staat niet altijd duidelijk vermeld. En slechts een deel van een ketonzout en ketonester bestaat uit ketonen.

Het meeste onderzoek is gedaan met producten met ketonesters waar relatief veel (12,5 gram βHB + 12,5 gram butaandiol) ketonen in zitten (ΔG). We zien dan dat na inname een ketonenconcentratie (βHB) in het bloed wordt bereikt van 3-5 mmol/l en dat de ketose zo’n vier uur lang aanhoudt [56]:

In een studie waarin een ketonendrank met ketonzouten (7 gram βHB) is gebruikt (Prüvit OS MAX) werd gemiddeld de 1 mmol/l niet bereikt, om na één uur relatief snel te zijn gezakt tot om en nabij de grens van ketose [57]:

De ketonendrank werd daar op nuchtere maag gedronken, na 10 uur vasten. Ook andere studies laten zien dat de 1 mmol/l niet gehaald wordt na het nemen van een ketonendrank van Prüvit, zelfs niet in combinatie met MCT (zie figuur) [58, 59]. Interessant is dan ook dat Prüvit zelf aangeeft [52]:

“Nutritional Ketosis usually begins at 0.5 mmol and is optimized between 2.0 mmol and 3.6 mmol. This is what we call THE ZONE.”

In één studie was de ketonenconcentratie na 30 minuten gestegen tot 0,55 mmol/l [58]. Op basis van de studie waarin het grootste effect is gevonden, zal men bij twee ketonendrankjes per dag (€16,-) ongeveer twee uur per dag in een matige ketose zijn:

Prüvit geeft de beperkte toename van de ketonenconcentratie ook aan [60]:

“Consumers are seeing an average increase of .5 mmol of ketones in the blood.”

Ook lijkt van belang te zijn of je de ketonendrank op nuchtere maag neemt, of na een maaltijd. Dit is getest met een ketonester en de stijging van de concentratie bèta-hydroxybutyraat was na een maaltijd 27% lager dan op nuchter maag [55]:

“The concentrations of blood d-βHB after KE drinks were highly repeatable whether consumed whilst fasted or fed. The d-βHB Cmax values ranged from 1.3 to 3.5 mM when fed and 2.3 to 4.7 mM when fasted. “

De wetenschappelijke onderbouwing van Prüvit

De marketing rondom exogene ketonen is grotendeels gebaseerd op het ketogene dieet. Op de website van Prüvit is een webpagina ingericht voor ‘Research‘. Op deze webpagina hebben ze alle ruimte om het beste bewijs voor de effectiviteit van hun producten te geven. Ze geven namelijk aan:

“We are primarily focused on evidence-based products that help optimize your human potential.”

Op die webpagina staan enkele links naar studies, boeken en website-artikelen over het ketogeen dieet en MCT-suppletie. Daar schrijven ze wel bij:

“Under no circumstance is the information contained within such third party research to be used or considered as a direct, or indirect study of any Prüvit product.”

Geen enkele link heeft betrekking op exogene ketonen, laat staan op de ketonendranken van Prüvit. Een selectie van de links die ze geven:

  • Een studie zonder controlegroep waarin gekeken is naar het ketogeen dieet (30 gram koolhydraten/dag) en gewichtsverlies bij obese deelnemers [61].
  • Een studie waarin gekeken is naar het effect van een MCT-supplement op cognitieve verbeteringen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer of met milde cognitieve beperkingen [62].
  • Twee studies waarin gekeken is naar de relatie tussen het glucosemetabolisme in de hersenen en een ketogeen dieet (koolhydraten 0,5 en%, eiwitten 10,4 en%, vetten 89,5en%) bij ratten[63, 64]. De behaalde ketonenconcentratie lag op ongeveer 4 mmol/l.
  • Een review waarin over de mogelijke betekenis van een ketogeen dieet bij neurologische problemen wordt besproken [65]. Alleen op einde wordt kort de hypothese opgeworpen dat ketonendranken mogelijk een oplossing kunnen zijn, omdat die de ketonenconcentratie ook verhogen. Onderzoek daarnaar ontbreekt echter.
  • Een review waarin waarin gekeken is naar het ketogeen dieet en sportprestaties [66]. Er wordt niet gesproken over exogene ketonen.
  • Een blog op de website Healthline.com waarin tien gezondheidsvoordelen van een koolhydraatbeperkt en ketogeen dieet worden genoemd [67].
  • Een blog op de website Healthline.com waarin tien sigalen en symptomen van ketose worden genoemd [68].
  • Een boek over het beschermende effect van een ketogeen dieet op neurologische problemen [69].
  • Een boek over een koolhydraatbeperkte levensstijl [70].

Een sterke onderbouwing voor het gebruik van de exogene ketonen van Prüvit is dat niet. In een informatieflyer van Prüvit wordt verwezen naar de research-webpagina met een citaat van Brianna Stubbs [52]:

Brianna Stubbs (met een s) is naast een verdienstelijk roeister ook een bekende onderzoekster naar exogene ketonen. In de studie die hier wordt bedoeld is echter een ketonester van T-delta-S gebruikt, die de concentratie bèta-hydroxybutyraat na 30-60 minuten liet stijgen tot ~3,0 mmol/l [71]. Het heeft dus geen betrekking op de ketonendranken van Prüvit.

“Time trial performance following 1 hr of high-intensity exercise was significantly improved in KE+CHO versus CHO conditions. Athletes cycled on average 411 ± 162 m further (p < 0.05) over 30 min on KE+CHO versus CHO equating to a mean performance improvement of 2%.” [71]

De vraag is waarom Prüvit ervoor gekozen heeft om als onderbouwing te verwijzen naar het ketogeen dieet en ketonesters? Waarschijnlijk omdat er geen studies van hun producten zijn die dezelfde resultaten laten zien.

Het wetenschappelijk onderzoek naar exogene ketonen

Het onderzoek naar de effecten van exogene ketonen bij mensen is grofweg te verdelen in sudies met a) ketonesters (ΔG van T-delta-S) en b) ketonzouten (Keto OS van Prüvit). De studies naar sportprestaties en herstel worden buiten beschouwing gelaten omdat dit voor een andere doelgroep relevant is. Studies laten echter teleurstellende resultaten zien, zeker die met ketonzouten [72, 73].

Of the 16 performance outcomes identified by the systematic review, 3 reported positive, 10 reported null, and 3 reported negative effects of ketone supplementation on physical performance compared with controls. ” [72]

“The present findings suggest that ketone supplementation exerts no clear influence on exercise performance (from sprints to events lasting up to ∼50 min) or metabolic, respiratory, cardiovascular, or perceptual responses to exercise. More research is needed to elucidate if this strategy could provide ergogenic effects on other exercise types (eg, ultra-endurance exercise).” [73]

Ook moet er rekening mee worden gehouden dat het drinken van exogene ketonen milde maag- darmklachten kan geven, met name in hoge doseringen [74].

Prüvit – Studie 1/2

In een kleine placebogecontroleerde studie (n=23) met jong volwassen mannen en vrouwen (18-35 jaar) is gekeken naar het effect van een ketonendrank en een isocalorische placebodrank (41 kcal) op uiteenlopende cardiovasculaire uitkomstmaten [57]. De deelnemers werden in twee groepen verdeeeld. De ene groep dronk twee keer per dag, gedurende zes weken de ketonendrank (Prüvit Keto OS MAX) en de andere groep dronk een placebo (maltodextrine met een vergelijkbare smaak). In één portie van de ketonendrank zat 7 gram bèta-hydroxybutyraat. De deelnemers in de ketogroep kregen per dag dus 14 gram bèta-hydroxybutyraat binnen.

Resultaten

Zoals verwacht liet de ketonendrank de ketonenconcentratie in het bloed stijgen. Er werden verder geen verschillen gevonden in uiteenlopende uitkomstmaten zoals BMI, bloedglucoseconcentratie en cardiovasculaire risicofactoren. Er werd wel een gunstig effect op de systolische bloeddruk gerapporteerd. Bij aanvang was de systolische bloeddruk 118,8 mmHg en na zes weken 110,9 mmHg. In de placebogroep was dat respectievelijk 111,4 en 112,0 mmHg.

Gemiddelde (a) en individuele (b) ketonenconcentratie in het bloed. KS-acute = aan het begin van de studie; KS 6-weeks = na 6 weken regelmatige suppletie. 

 

Effecten van de ketonen- en placebodrank op het bloedbeeld en lipidenwaarden na 6 weken.

 

Effecten van de ketonen- en placebodrank op uiteenlopende metabole uitkomstmaten en urinewaarden na 6 weken.

 

Effect van de ketonen- en de placebodrank op de systolische bloeddruk na 6 weken.

Conclusie auteurs

“Healthy, young adults were able to maintain normal liver and kidney function, blood lipid levels and other physiological variables pertinent to health after supplementing with KS for 6weeks, as demonstrated by the CMP, CBC, lipid panel and urinalysis results. Ketone salt supplementation also resulted in systolic blood pressure reductions in a non-hypertensive population.”

Opmerkingen

  • Onduidelijk is in hoeverre de groepen bij aanvang vergelijkbaar waren. Er is alleen maar gekeken naar leeftijd, lengte, gewicht en geslacht, wat een beperkt aantal factoren is.
  • De concentratie bèta-hydroxybutyraat in het bloed piekte na 30 minuten op bijna 1,0 mmol/l en daalde na een uur tot 0,6 mmol/l. Een aantal deelnemers was na één uur niet meer in ketose (<0,5 mmol/l).
  • De ketonenconcentratie in het bloed hebben ze maar één uur gevolgd. Dat is jammer want de concentratie daalde redelijk snel na 30 minuten. De vraag is dan ook hoeveel deelnemers na twee uur nog in ketose zouden zijn geweest.
  • De gerapporteerde daling van de systolische bloeddruk was het verschil tussen week 0 en week 6. Het effect op de bloedrukdaling is niet met de placebogroep vergeleken. Het blijft echter een opmerkelijke bevinding omdat de deelnemers met de ketonendrank dagelijks 1.840 mg natrium binnenkregen. Je zou dan een stijging van de natriumspiegel en de bloeddruk verwachten [75], maar dat werd beide niet gezien. Mogelijk hebben de deelnemers voor de zoute smaak gecompenseerd door minder natrium uit de voeding binnen te krijgen. Dat verklaart de onveranderde natriumconcentratie in het bloed (138,9 mmol/l). De auteurs geven echter als mogelijke verklaring dat bèta-hydroxybutyraat een remmende werking heeft op het sympatisch zenuwstelsel dat bloeddrukverhogend werkt. Bewezen is dat echter niet.
  • De bloeddruk is aan het begin en aan het einde van de studie maar één keer gemeten. Meerdere metingen zouden betrouwbaarder zijn geweest.
  • Er is geen rekening gehoude met de voeding van de deelnemers.
  • De studie is gefinancierd en mede opgezet door Prüvit.

Prüvit – Studie 2/2

In een kleine placebogecontroleerde, cross-over studie (n=9) is er onderzoek gedaan bij mannelijke brandweermannen (18-39 jaar) [58]. Daar is gekeken naar het effect van een ketonendrank (Prüvit Keto OS MAX) en een isocalorische placebodrank (41 kcal) na een lichamelijke test in brandweerkleding op:

  • Cardiorespiratoire uitkomstmaten: glucose, VO2, VCO2, Ve, ademhalingsfrequentie, RER (respiratoire uitwisselingsverhouding), hartritme.
  • Markers van oxidatieve stress in rode bloedcellen:  SOD (superoxide dismutase), TAC (total anti-oxidant capacity), MDA (malondialdehyde), CAT (catalase), GSH (gluthation) en GSSG (glutathion disulfide)

De brandweermannen dronken gedurende zeven dagen, tweemaal per dag (’s ochtends en ’s avonds) de ketonendrank of placebo (maltodextrine). De beide interventies waren van elkaar gescheiden door een wash-out periode van een week. In één portie van de ketonendrank zat 7 gram bèta-hydroxybutyraat. De deelnemers kregen per dag dus 14 gram bèta-hydroxybutyraat binnen wanneer ze de ketonendrank dronken. De lichamelijke test in brandweerkleding (ca. 19 kg) vond plaats op de achtste dag,  35 minuten na inname van de ketonen- of placebodrank en bestond uit lopen op een loopband gedurende 35 minuten op 60% van de maximale zuurstofopname (VO2max).

Resultaten

Een duidelijk verloop van de ketonenconcentratie wordt niet gegeven. Er wordt alleen vermeld dat de ketonenconcentratie na de ketonendrank sterker steeg dan na de placebodrank. De stijging na 30 minuten bleef echter beperkt tot 0,55 mmol/l, vergeleken 0,08 mmol/l na de placebodrank.

Na zeven dagen werd er geen effect gevonden op de markers voor oxidatieve stress. Direct na de lichamelijke test werd er wel een stijging van SOD gevonden (niet meer na 30 minuten). Na 30 minuten werd er een daling van GSH gevonden en tijdens de lichamelijke test was de gemiddelde hartslag iets lager (148 versus 152 bpm).

Verloop van glutathione (GSH) in rode bloedcellen. Pre-Ex = voor de lichamelijke test; Post-Ex = direct na de lichamelijke test; +30 = 30 minuten na de lichamelijke test; +24 = 24 uur na de lichamelijke test.

 

Verloop van superoxidase dismutase (SOD) in rode bloedcellen. Pre-Ex = voor de lichamelijke test; Post-Ex = direct na de lichamelijke test; +30 = 30 minuten na de lichamelijke test; +24 = 24 uur na de lichamelijke test.

 

Verloop van de hartslag tijdens de lichamnelijke test.

Conclusie auteurs

This was the first study to investigate the effects of exogenous KS ingestion on markers of OS in humans. Previous studies have suggested that β-OHB has anti-oxidative effects through various mechanisms; however, the current data do not suggest that exogenous KS reduce OS. It is perhaps possible that more than seven days of supplementation is such adaptations. In addition, the current protocol involved testing of a commercial supplement containing KS which are not as effective as ketone esters at increasing blood ketone levels (26). Our data support previous findings of reduced HR associated with KS; however, more mechanistic research is needed in order to determine if exogenous ketones can act as cardioprotective signaling molecules.

Opmerkingen

  • De stijging van de ketonencencentratie bleef beperkt tot 0,55 mmol/l. De nuchtere ketonenconcentratie wordt niet vermeld, maar andere studies laten een waarde van 0,1-0,2 mmol/l zien. De ketonenconcentratie zal na 30 minuten dus uitgekomen zijn op gemiddeld zo’n 0,75 mmol/l.
  • Er zijn veel vergelijkingen gemaakt tussen de ketonen- en placebodrank. Zowel wat betreft uitkomstmaten als tijdsmomenten. De kans neemt dan toe dat een significant effect dat gevonden wordt op toeval berust.
  • De verlaging van het hartritme kan mogelijk veroorzaakt worden door het natrium in de ketonendrank (920 mg/portie) [58]:

“In a meta-analysis of these data sodium reduction increased heart rate with 1.65 beats per minute [95% CI: 1.19, 2.11], p < 0.00001, corresponding to 2.4% of the baseline heart rate. ” 

  • De studie is gefinancierd door Prüvit.

DeltaG – Studie 1/5

In een kleine ongecontroleerde studie is er gekeken naar het effect van een ketonendrank op onder andere het lichaamsgewicht, de glucoseconcentratie en nierfunctie [76] De gebruikte ketonen waren een ester van bèta-hydroxybutyraat. De deelnemers (n=24) waren gezonde volwassenen (20-69 jaar) en dronken drie keer per dag, om de 4 uur, gedurende 28 dagen de ketonendrank (25 ml per keer). Doel daarvan was om minstens 12 uur per dag in ketose te zijn.

Resultaten

De ketonendrank liet de ketonenconcentratie in het bloed stijgen van 0,1 naar 4,1 mmol/l, maar had na 28 dagen geen effect op onder andere het lichaamsgewicht, vetpercentage ,de BMI, het cholesterolprofiel, de triglyceriden, de glucoseconcentratie en insulineresistentie (HOMA-IR).

Bloedwaarden bij aanvang van de studie en na 28 dagen van het drinken van driemaal daags 25 ml ketonendrank.

 

Effects van het drinken van 3 × 25 ml ketonendrank per dag op lichaamsgewicht, lichaamssamenstelling en bloed- en urinebeeld.

Conclusie auteurs

“It was found that elevating blood βHB concentrations from 0.1 to 4.1 ( ± 1.1) mM three times a day for 28 days had no effect on body weights or composition, fasting blood glucose, cholesterol, triglyceride or electrolyte concentrations, nor blood gases or kidney function, which were invariably normal. Mild nausea was reported following 6 of the 2,016 drinks consumed. We conclude that sustained exogenous ketosis using a ketone monoester is safe and well-tolerated by healthy adults.”

Opmerking

  • Er liep geen controlegroep naast.
  • De maximale ketonenconcentratie die bereikt werd varieerde sterk (1,8-6,3 mmol/l) en was onafhankelijk van geslacht en lichaamsgewicht.
  • De studie is uitgevoerd door één van de uitvinders en patenthouders van de gebruikte ketonen (Kieran Clarke).  Zij is ook  directeur van het bedrijf TΔS dat deze ketonen vercommercialiseerd.

DeltaG – Studie 2/5

In een kleine gerandomiseerde, enkelblinde cross-over studie is er gekeken naar het effect van een ketonendrank en een isocalorische dextrosedrank op de eetlust [56]. De gebruikte ketonen waren een ester van bèta-hydroxybutyraat. De deelnemers (n=15) waren gezonde volwassenen (21-42 jaar) met een gezond gewicht. De testen begonnen om 08:00 uur na een nacht vasten van >8 uur. Vlak voor het drinken van de dranken (500 ml) en vervolgens ieder half uur, tot en met vier uur na inname werd er bloed afgenomen. Op dezelfde momenten gaven de deelnemers op een VAS-formulier aan hoeveel honger ze hadden, hoe groot het verlangen was om te eten en hoe vol ze zaten.

Resultaten

Een uur na inname van de ketonendrank steeg de ketonenconcentratie in het bloed van 0,2 tot 3,3 mmol/l. Daarna daalde de concentratie geleidelijk. De dextrosedrank liet de bloedglucoseconcentratie na 30-60 min stijgen vergeleken met de ketonendrank. De postprandiale plasma-insuline-, ghreline-, GLP-1- en PYY-concentraties waren 2-4 uur na inname van de ketonendrank lager, vergeleken met de dextrosedrank. Anderhalf tot vier uur na het drinken van de ketonendrank gaven de deelnemers aan dat ze minder honger hadden en minder verlangen hadden om te eten dan na het drinken van de dextrosedrank. De bloedconcentratie van het ‘hongerhormoon‘ ghreline was ook lager.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conclusie auteurs

“Exogenous ketosis following KE drinks reduced two measures of appetite, hunger and desire to eat, compared with DEXT drinks. This occurred in conjunction with decreased levels of the hunger hormone, ghrelin. Therefore, KE drinks offer a unique opportunity to isolate and exploit the effects of ketosis on appetite without other dietary interventions.”

Opmerkingen

  • De studie was enkelblind. Alleen de deelnemers wisten niet welke drank ze kregen. De onderzoekers wisten dat wel, wat bias introduceert.
  • Er is niet gekeken of de verminderde eetlust ook tot een lagere energie-inname leidt.
  • Onduidelijk is of de gevonden effecten op de langere termijn aanhouden [56]:

“Finally, it is important to emphasize that the levels of GLP‐1 and PYY, both satiety signals, were also downregulated by acute KE administration. Given the acute effects of KE consumption on the endocrine system shown here, the potential for adaptations over time, and the mild effects of KE drinks on acid‐base homeostasis (unpublished data), it is unclear whether KE consumption could be used for long‐term appetite control. Therefore, until any chronic effects are fully characterized, ketone supplements should not be used to replace dietary strategies for weight control.” 

  • In een Nederlandse studie waarin de deelnemers een drie weken durend trainingsprogramma volgden werd gevonden dat dezelfde ketonendrank de energie-inname verhoogde, zonder een verschil in eetlust en het hormoon ghreline met een isocalorische controledrank (16,4 gram MCT’s) [77]. Ook werden er geen verschillen in lichaamsgewicht, vetvrije massa, vetpercentage, systolische bloeddruk en lymfocyten gevonden.
  • De studie is uitgevoerd door de uitvinders en patenthouders van de gebruikte ketonen (Kieran Clarke en Pete Cox).  Eén auteur (Kieran Clarke) is directeur van het bedrijf T-delta-S dat deze ketonen vercommercialiseerd. Een andere auteur (Brianne Stubbs) was medewerker van dat bedrijf.

DeltaG – Studie 3/5

In een kleine gerandomiseerde, dubbelblinde cross-over studie is er gekeken naar het effect van een ketonendrank en een controledrank op een orale glucose toleratietest (OGTT) [78]. De gebruikte ketonen waren een ester van  bèta-hydroxybutyraat. Als controledrank werd water met dezelfde smaakstof gebruikt. De deelnemers (n=20) waren gezonde jongvolwassenen (25,4 ± 4,1 jaar) zonder overgewicht (BMI 22,1 ±2,2 kg/m²).

De deelnemers dronken direct na de ketonendrank (100 ml) en de controledrank (100 ml) een calorieloze sportdrank (20 ml) om de smaak te maskeren. De deelnemers kregen daarnaast een neusklem op om de verschillen in smaak verder te maskeren. Aan het einde hadden negen deelnemers goed geraden welke drank ze wanneer kregen en zes deelnemers hadden het fout. Een half uur daarna kregen de deelnemers een twee uur durende OGTT met 75 gram glucose. Voor aanvang en 15, 30, 60, 90 en 120 minuten na inname werd er bloed afgenomen.

Resultaten

Binnen een half uur na inname van de ketonendrank steeg de ketonenconcentratie in het bloed tot  3,2 mmol/l om vervolgens geleidelijk te dalen tot ca. 1,2 mmol/l na twee uur. Vergeleken met de controledrank verlaagde de ketonendrank de AUC (area under curve) van glucose (-17%) en ‘non-esterified fatty acids‘ (NEFA) (-44%). De ‘orale glucose-insuline sensitiviteitsindex‘ (OGIS) verbeterde ook (-11%). Er werden geen verschillen gevonden is insuline en C-peptide. Er waren ook geen verschillen in bijwerkingen, waaronder misselijkheid, oprisperingen, opgeblazen gevoel, overgeven en kramp.

OGIS na éénmalige inname van de ketonen- of placebodrank.

Twee uur durende iAUC na éénmalige innama van een ketonen- of placebodrank.

Twee uur durende AUC na éénmalige inname van de ketonen- of placebodrank.

Effect van éénmalige inname van de ketonen- en placebodrank op β‐hydroxybutyraat, glucose, insuline en C-peptide.

Conclusie auteurs

“In conclusion, a keton mono ester supplement that acutely increased β‐OHB levels up to ∼3 mm attenuated the glycaemic response to an OGTT in healthy humans. The reduction in glycaemic response along with improved markers of insulin sensitivity was not driven by increased insulin secretion but could be related to a β‐OHB‐mediated reduction in hepatic glucose output. These acute effects on a reduced glycaemic response and insulin sensitivity suggest that ketone monoester supplements could have therapeutic potential in the management and prevention of metabolic disease.

Opmerkingen

  • Er was een verschil in de hoeveelheid calorieën tussen beide dranken. De ketonendrank bevatte 222 kcal en de controledrank 0 kcal. Daardoor is het mogelijk dat de calorie-inname en niet zozeer de exogene ketonendrank voor de effecten heeft gezorgd. Calorieën hebben namelijk invloed op de snelheid van de maaglediging en daarmee op de glucoseproductie door de lever en de stijging van de glucosespiegel.
  • De resultaten zijn gebaseerd op een éénmalige inname van de ketonendrank. Adaptatie is daardoor niet uit te sluiten.
  • De resultaten zijn niet zomaar te vertalen naar mensen met metabole stoornissen zoals diabetes mellitus type II omdat die door insulineresistentie, bètacel-dysfunctie en medicatie mogelijk anders reageren.
  • De studie is uitgevoerd door één van de uitvinders en patenthouders van de gebruikte ketonen (Kieran Clarke).  Zij is ook  directeur van het bedrijf TΔS dat deze ketonen vercommercialiseerd.

DeltaG – Studie 4/5

In een kleine gerandomiseerde, enkelblinde cross-over studie is er gekeken naar het effect van een ketonendrank en een controledrank op een ‘orale glucose toleratietest‘ (OGTT) [79]. De gebruikte ketonen waren een ester van bèta-hydroxybutyraat (ΔG), van het bedrijf TΔS die werden verdund met water en smaakstof. De controledrank was water met dezelfde smaakstof. De deelnemers (n=15) waren gezonde volwassenen (47 ± 10 jaar) met obesitas (BMI: 35 ±10 kg/m²) en een middelomtrek van >102 cm (mannen) of >88 cm (vrouwen).

De deelnemers dronken direct na de ketonendrank (150 ml) of de controledrank (140 ml water + 10 ml bittere smaakstoffen), een calorieloze sportdrank (20 ml) om de smaak te maskeren. De deelnemers kregen daarnaast een neusklem op om de verschillen in smaak verder te maskeren. Aan het einde hadden negen deelnemers goed geraden welke drank ze wanneer kregen en zes deelnemers hadden het fout. Een half uur daarna kregen de deelnemers een twee uur durende OGTT met 75 gram glucose. Voor aanvang en 15, 30, 60, 90 en 120 minuten na inname werd er bloed afgenomen.

Resultaten

Een half uur tot twee uur na inname van de ketonendrank steeg de ketonenconcenratie in het bloed tot ca. 3 mmol/l, met een piek van 3,4 mmol/l. De de ketonendrank verlaagde de AUC (area under curve) van glucose (-11%), NEFA (-21%) en GLP-1 (-31%) vergeleken met de controledrank en verhoogde de AUC van glucagon (+11%). Er werden geen verschillen gevonden in insuline, triglyceriden en C-peptide. Er werden ook geen verschillen gerapporteerd in bijwerkingen waaronder misselijkheid, oprisperingen, opgeblazen gevoel, overgeven en kramp.

Veranderingen over de tijd (A en C) en 2 uur AUC (B en D) na het drinken van de ketonen- of controledrank.

Conclusie auteurs

“A KE drink consumed before an OGTT lowered glucose and NEFA AUCs with no increase in circulating insulin. Our results suggest that a single drink of KE may acutely improve metabolic control in individuals with obesity. Future research is warranted to examine whether KE could be used safely to have longer-term effects on metabolic control.”

Opmerkingen

  • Er was een verschil in de hoeveelheid calorieën tussen beide dranken. De ketonendrank bevatte 222 kcal en de controledrank 0 kcal. Daardoor is het mogelijk dat de calorie-inname en niet zozeer de exogene ketonendrank voor de effecten heeft gezorgd. Calorieën hebben namelijk invloed op de snelheid van de maaglediging en daarmee op de productie van glucose door de lever en de stijging van de glucosespiegel.
  • De resultaten zijn gebaseerd op een éénmalige inname van de ketonendrank. Adaptatie is daardoor niet uit te sluiten.
  • De resultaten zijn niet zomaar te vertalen naar mensen met metabole stoornissen zoals diabetes mellitus type II omdat die door insulineresistentie, bètacel-dysfunctie en medicatie mogelijk anders reageren.
  • De studie is uitgevoerd door één van de uitvinders en patenthouders van de gebruikte ketonen (Kieran Clarke).  Zij is ook directeur van het bedrijf TΔS dat deze ketonen vercommercialiseerd.

DeltaG – Studie 5/5

Deze studie bstaat uit drie substudies [55].

Substudie 1
In deze cross-over studie kregende deelnemers (n=15), verdeeld over vier dagen:

  • 141 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een ester
  • 282 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een ester
  • 141 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een zout
  • 282 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een zout

Het ketonester was van ΔG en het ketonzout van KetoForce (met 1,6 gram natrium en 3,2 gram kalium) met zes gram zoetstof (19 kcal), en verdund met 300 ml water. Het blinderen van de deelnemers was niet mogelijk doordat het verschil in smaak (bitter versus zout) niet te maskeren was.

Substudie 2
In deze cross-over studie kregen de deelnemers (n=16) verdeeld over vijf dagen twee keer per dag:

  • 395 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een ester na vasten
  • 395 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een eter gevoed
  • 395 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een ester na vasten
  • 395 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een ester gevoed
  • Isocalorische dextrosedrank zonder maaltijd

Om de ketonendranken lekkerder te laten smaken werden ze verdund met 500 ml water met een smaakje (Glaceau). De maaltijd bestond uit havemoutpap (54 gram), halfvolle melk (360 ml) en een banaan (120 gram), in totaal goed voor 600 kcal.

Substudie 3
In deze gerandomiseerde studie werden de deelnemers in twee groepen verdeeld en kregen binnen 9 uur:

  • 1.161 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een ester verdeeld over drie porties (n=12)
  • 386 mg/kg bèta-hydroxybutyraat in de vorm van een ester via een slangetje direct in de maag, na een uur gevolgd door een infuus met 95 mg bèta-hydroxybutyraat per uur per kg (n=2)

In beide condities werden de ketonen verdund met 1,5 l van hezelfde water als in substudie 2.

Resultaten

In de eerste substudie verhoogden beide ketonendranken de concentratie D-bèta-hydroxybutyraat in het bloed. De hoge dosering (ca. 24 gram) tot ca 2,8 mmol/l en de lage dosering (ca. 12 gram) tot ca. 1,0 mmol/l. De urine-excretie van zowel D-bètahydroxybtutyraat als L-bèta-hydroxybutyraat was <1,5% van de totale ketoneninname. De drank met de ketonester verlaagde de pH van het bloed met 0,10 en de drank met het ketonzout verhoogde de pH van de urine van 5,7 tot 8,5. Beide ketonendranken hadden vergelijkbare effecten op vrije vetzuren-, triglyceriden-, glucose- en electrolytenconcentratie.

In de tweede substudie verlaagde de gevoede toestand de concentratie D-bèta-hydroxybutyraat in het bloed met 33% (gevoed: 2,2 mmol/l, gevast 3,3 mmol/l). Alle ketonendranken verlaagden de bloedglucose-, de vrije vetzuur- en triglycerideconcentraties.

In de derde substudie gaven beide condities een vergelijkbare AUC van D-bèta-hydroxybutyraat van 1,3-1,4 mmol/l.

Conclusie auteurs

“In conclusion, drinks containing exogenous ketones, in either ester or salt form, can raise concentrations of blood βHB in humans, although elevation of l-βHB lasts longer after racemic KS consumption. Both KE and KS drinks mildly altered acid-base balance. Exogenous ketones lowered blood glucose and lipids without inhibiting endogenous insulin secretion. The KE delivered highly repeatable blood concentrations of d-βHB, although ketosis was decreased by a meal. Uptake and elimination of d-βHB were similar when several drinks were consumed in succession. The dietary KE could maintain ketosis using drinks taken regularly around a normal meal pattern, or using a continuous infusion via a nasogastric tube. Therefore, ketone drinks are a viable and practical alternative to dietary strategies to achieve ketosis.”

Opmerkingen

  • De ketonen in de vorm van een zout bevatte een mix van L en D-bèta-hydroxybutyraat (50/50). De concentratie L-bèta-hydroxybutyraat in het bloed steeg dan ook. Er zijn aanwijzingen dat de L-isomeervorm minder effectief is dan de D-isomeervorm. Mogelijk dat de onderzoekers van de studie (die belangen hebben bij de estervorm) daarom voor die vorm hebben gekozen om hun ketonen mee te vergelijken. De resultaten zijn daardoor niet te vertalen naar ketonzouten waar alleen D-bèta-hydroxybutyraat in zit. De auteurs geven dat ook aan [55]:

“The difference in peak blood d-βHB concentrations between matched amounts of βHB as ester or salts arose because the salt contained l-βHB, as the blood concentrations of d- plus l-βHB isoforms were similar for both compounds. It is unclear if kinetic parameters of KE and KS drinks would be similar if matched d-βHB were taken in the drinks.”

  • In de eerste studie was na 30 minuten bij alle ketonendrankjes een duidelijke stijging van de insulinespiegel te zien. De auteurs geven aan dat dit misschien komt door de kleine hoeveelheid koolhydraten (4 gram) in de zoetstof.
  • De studie is uitgevoerd door de uitvinders en patenthouders van de gebruikte ketonen (Kieran Clarke) en Pete Cox).  Eén auteur (Kieran Clarke) is ook  directeur van het bedrijf TΔS dat deze ketonen vercommercialiseerd. Een andere auteur was daar werkzaam (Brianna Stubbs).

Studie in uitvoering

Er staat een studie geregistreerd die in 2016 gestart is en waarvoor op dit moment nog steeds deelnemers gerecrueerd worden. Daarin gaat gekeken worden naar het effect van Prüvit Keto Max op onder andere emotionele, psychische en cognitieve uitkomstmaten bij mensen met een posttraumatische-stressstoornis (PTSS) [80]:

“The purpose of this study is to determine if a 6-week period of ketone salt supplementation affects physiological, emotional, cognitive, and/or behavioral health markers in individuals with PTSD.”

  1. Phinney SD, Bistrian BR, Evans WJ, Gervino E, Blackburn GL. The human metabolic response to chronic ketosis without caloric restriction: preservation of submaximal exercise capability with reduced carbohydrate oxidation. Metabolism. 1983;32(8):769‐776.
  2. Schönfeld P, Reiser G. Why does brain metabolism not favor burning of fatty acids to provide energy? Reflections on disadvantages of the use of free fatty acids as fuel for brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33(10):1493‐1499.
  3. Grabacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K. Regulation of Ketone Body Metabolism and the Role of PPARα. Int J Mol Sci. 2016;17(12):2093. Published 2016 Dec 13.
  4. Pinckaers PJ, Churchward-Venne TA, Bailey D, van Loon LJ. Ketone Bodies and Exercise Performance: The Next Magic Bullet or Merely Hype?. Sports Med. 2017;47(3):383–391.
  5. Keller U, Lustenberger M, Müller-Brand J, Gerber PP, Stauffacher W. Human ketone body production and utilization studied using tracer techniques: regulation by free fatty acids, insulin, catecholamines, and thyroid hormones. Diabetes Metab Rev. 1989;5(3):285‐298.
  6. Noebels JL, et al, editors. Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies. 4th edition. National Center for Biotechnology Information (US) 2012.
  7. D’Andrea Meira I, Romão TT, Pires do Prado HJ, Krüger LT, Pires MEP, da Conceição PO. Ketogenic Diet and Epilepsy: What We Know So Far. Front Neurosci. 2019;13:5. Published 2019 Jan 29.
  8. Bueno NB, de Melo IS, de Oliveira SL, da Rocha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. low-fat diet for long-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr. 2013;110(7):1178–1187.
  9. Gibson AA, Seimon RV, Lee CM, et al. Do ketogenic diets really suppress appetite? A systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2015;16(1):64–76.
  10. Paoli A, Bosco G, Camporesi EM, Mangar D. Ketosis, ketogenic diet and food intake control: a complex relationship. Front Psychol. 2015;6:27. Published 2015 Feb 2.
  11. Hall KD, Chen KY, Guo J, Lam YY, Leibel RL, Mayer LE et al. Energy expenditure and body composition changes after an isocaloric ketogenic diet in overweight and obese men. Am J Clin Nutr 2016; 104: 324–333.
  12. Hall KD, Guo J, Courville AB, Boring J, Brychta R, Chen, Darcey V, Forde CG, Gharib AM, Gallagher I, Howard R, Joseph P, Milley L, Ouwerkerk R, Raisinger K, Rozga I, Schick A, Stagliano M, Torres S, Yang S, Chung ST. A plant-based, low-fat diet decreases ad libitum energy intake compared to an animal-based, ketogenic diet: An inpatient randomized controlled trial. NutriXiv Preprints.
  13. Kosinski C, Jornayvaz FR. Effects of Ketogenic Diets on Cardiovascular Risk Factors: Evidence from Animal and Human Studies. Nutrients. 2017;9(5):517. Published 2017 May 19.
  14. Włodarek D. Role of Ketogenic Diets in Neurodegenerative Diseases (Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease). Nutrients. 2019;11(1):169. Published 2019 Jan 15.
  15. Kovács Z, D’Agostino DP, Diamond D, Kindy MS, Rogers C, Ari C. Therapeutic Potential of Exogenous Ketone Supplement Induced Ketosis in the Treatment of Psychiatric Disorders: Review of Current Literature. Front Psychiatry. 2019;10:363. Published 2019 May 23.
  16. Sremanakova J, Sowerbutts AM, Burden S. A systematic review of the use of ketogenic diets in adult patients with cancer. J Hum Nutr Diet. 2018;31(6):793–802.Erickson N, Boscheri A, Linke B, Huebner J. Systematic review: isocaloric ketogenic dietary regimes for cancer patients. Med Oncol. 2017;34(5):72.
  17. https://pruvitnow.com/products/ketoos-nat/ Geraadpleegd: 26 mei 2020
  18. Kenig S, Petelin A, Poklar Vatovec T, Mohorko N, Jenko-Pražnikar Z. Assessment of micronutrients in a 12-wk ketogenic diet in obese adults. Nutrition. 2019;67-68:110522.
  19. Rosenbaum M, Hall KD, Guo J, et al. Glucose and Lipid Homeostasis and Inflammation in Humans Following an Isocaloric Ketogenic Diet. Obesity (Silver Spring). 2019;27(6):971–981.
  20. O’Neill B, Raggi P. The ketogenic diet: Pros and cons. Atherosclerosis. 2020;292:119‐126.
  21. St-Pierre V, Vandenberghe C, Lowry CM, et al. Plasma Ketone and Medium Chain Fatty Acid Response in Humans Consuming Different Medium Chain Triglycerides During a Metabolic Study Day. Front Nutr. 2019;6:46. Published 2019 Apr 16.
  22. Vandenberghe C, St-Pierre V, Pierotti T, Fortier M, Castellano CA, Cunnane SC. Tricaprylin Alone Increases Plasma Ketone Response More Than Coconut Oil or Other Medium-Chain Triglycerides: An Acute Crossover Study in Healthy Adults. Curr Dev Nutr. 2017;1(4):e000257. Published 2017 Mar 22.
  23. Larsen M, Poll L, Callesen O, Lewis M. Relations between the content of aroma compounds and the sensory evaluation of 10 raspberry varieties (Rubus Idaeus L). Acta Agric. Scand. 1991, 41, 447–454.
  24. Morimoto C, Satoh Y, Hara M, Inoue S, Tsujita T, Okuda H. Anti-obese action of raspberry ketone. Life Sci. 2005;77(2):194‐204.
  25. Carbone JW, Braun EM, Kraker KA, Percy SA, Fassezke BL, Briolat KN. Preliminary Assessment of a Raspberry Ketone Supplement as a Weight-Loss Aid. FASEB journal, Vol. 30, No. 1_supplement April 2016.
  26. European Medicines Agency (EMA). Assessment report on Uncaria tomentosa (Willd. ex Schult.) DC., cortex. MA/HMPC/259598/2014.
  27. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Allergens),Turck D, Castenmiller J, de Henauw S, Hirsch-Ernst K-I, Kearney J, Knutsen HK, Maciuk A, Mangelsdorf I,McArdle HJ, Pelaez C, Pentieva K, Siani A, Thies F, Tsabouri S, Vinceti M, Aggett P, Fairweather-Tait S,Martin A, Przyrembel H, Ciccolallo L, de Sesmaisons-Lecarre A, Martinez SV, Martino L and Naska A, 2019.Scientific Opinion on the dietary reference values for sodium. EFSA Journal 2019;17(9):5778, 191 pp.
  28. Nordic Council of Ministers. Nordic Nutrition Recommendations 2012, Integrating nutrition and physical activity, 5th edition. Nord 2014:002.
  29. https://www.wateetnederland.nl/resultaten/vitamines-en-mineralen/inname/natrium Geraadpleegd: 26 mei 2020
  30. Huang L, Trieu K, Yoshimura S, et al. Effect of dose and duration of reduction in dietary sodium on blood pressure levels: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2020;368:m315. Published 2020 Feb 24.
  31. Aburto NJ, Ziolkovska A, Hooper L, Elliott P, Cappuccio FP, Meerpohl JJ. Effect of lower sodium intake on health: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2013;346:f1326. Published 2013 Apr 3.
  32. Gezondheidsraad. Natrium – Achtergronddocument bij Richtlijnen goede voeding 2015. Den Haag: Gezondheidsraad, 2015; publicatienr. A15/15.
  33. Gezondheidsraad. Richtlijnen goede voeding 2015. Den Haag: Gezondheidsraad, 2015; publicatienr. 2015/24.
  34. Patent Application Publication (10) Pub. No.: US 2017/0258745 A1.
  35. https://www.youtube.com/watch?v=FGebT-QqayE (vanaf 20 seconden). Geraadpleegd: 26 mei 2020
  36. Tabrizi R, Saneei P, Lankarani KB, et al. The effects of caffeine intake on weight loss: a systematic review and dos-response meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(16):2688–2696.
  37. Vandenberghe C, St-Pierre V, Courchesne-Loyer A, Hennebelle M, Castellano CA, Cunnane SC. Caffeine intake increases plasma ketones: an acute metabolic study in humans. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95(4):455-458.
  38. https://hvmn.com/ketone-ester Geraadpleegd: 26 mei 2020
  39. O’Malley T, Myette-Cote E, Durrer C, Little JP. Nutritional ketone salts increase fat oxidation but impair high-intensity exercise performance in healthy adult males. Appl Physiol Nutr Metab. 2017;42(10):1031–1035.
  40. Waldman HS, Basham SA, Price FG, et al. Exogenous ketone salts do not improve cognitive responses after a high-intensity exercise protocol in healthy college-aged males. Appl Physiol Nutr Metab. 2018;43(7):711–717.
  41. Shaw DM, Merien F, Braakhuis A, Plews D, Laursen P, Dulson DK. The Effect of 1,3-Butanediol on Cycling Time-Trial Performance. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2019;29(5):466–473.
  42. Leckey JJ, Ross ML, Quod M, Hawley JA, Burke LM. Ketone Diester Ingestion Impairs Time-Trial Performance in Professional Cyclists. Front Physiol. 2017;8:806. Published 2017 Oct 23.
  43. James S, Kjerulf Greer B. Influence of Exogenous β-Hydroxybutyrate on Walking Economy and Rating of Perceived Exertion. J Diet Suppl. 2019;16(4):463–469.
  44. https://foxlifestyle.nl/nieuwe-uitdaging/?fbclid=IwAR0rY6nwqohkXU2mU6tttGG7alIfA1l8W8ejCgIUuQy_1zhXYPJw_qIqzOg Geraadpleegd: 28 januari 2020
  45. https://www.ketoshake.nl/ Geraadpleegd: 26 mei 2020
  46. https://foxlifestyle.nl/ketonendrankjes/ Geraadpleegd: 26 mei 2020
  47. www.ketosports.com/products/ketoforce Geraadpleegd: 26 mei 2020
  48. www.ketosports.com/products/ketocana Geraadpleegd: 26 mei 2020
  49. Prüvit. Freuently asked questions. Got a question? Knowledge is power (pdf)
  50. https://pruvitnow.com/products/ketoos-nat/ Geraadpleegd: 26 mei 2020
  51. hvmn.com/ketone-ester Geraadpleegd: 26 mei 2020
  52. Prüvit n8tive series. The first natural consumer product to provide elevated blood ketone levels to the body. (pdf)
  53. Verordening (EG) Nr. 1924/2006 van het Europees parlement en de raad, van 20 december 2006
    inzake voedings- en gezondheidsclaims voor levensmiddelen (pdf).
  54. https://www.nvwa.nl/onderwerpen/claims-levensmiddelen/gezondheidsclaims-correct-gebruik Geraadpleegd: 26 mei 2020
  55. Stubbs BJ, Cox PJ, Evans RD, et al. On the Metabolism of Exogenous Ketones in Humans. Front Physiol. 2017;8:848. Published 2017 Oct 30.
  56. Stubbs BJ, Cox PJ, Evans RD, Cyranka M, Clarke K, de Wet H. A Ketone Ester Drink Lowers Human Ghrelin and Appetite. Obesity (Silver Spring). 2018;26(2):269–273.
  57. Holland AM, Qazi AS, Beasley KN, Bennett HR. Blood and cardiovascular health parameters after supplementing with ketone salts for six weeks. J. insul. resist. 2019;4(1), a47.
  58. McAllister M J, Holland A M, Chander H, Waldman H S, William Smith J, et al. Impact of Ketone Salt Containing Supplement on Cardiorespiratory and Oxidative Stress Response in Firefighters Exercising in Personal Protective Equipment, Asian J Sports Med. 2019 ; 10(1):e82404.
  59. Prins PJ, Koutnik AP, D’Agostino DP, et al. Effects of an Exogenous Ketone Supplement on Five-Kilometer Running Performance. J Hum Kinet. 2020;72:115‐127. Published 2020 Mar 31.
  60. http://media.pruvithq.com/resources/hackers_guide.pdf Geraadpleegd: 26 mei 2020
  61. Dashti HM, Mathew TC, Hussein T, et al. Long-term effects of a ketogenic diet in obese patients. Exp Clin Cardiol. 2004;9(3):200–205.
  62. Reger MA, Henderson ST, Hale C, et al. Effects of beta-hydroxybutyrate on cognition in memory-impaired adults. Neurobiol Aging. 2004;25(3):311–314.
  63. LaManna JC, Salem N, Puchowicz M, et al. Ketones suppress brain glucose consumption. Adv Exp Med Biol. 2009;645:301–306.
  64. Zhang Y, Kuang Y, Xu K, et al. Ketosis proportionately spares glucose utilization in brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33(8):1307–1311.
  65. Gasior M, Rogawski MA, Hartman AL. Neuroprotective and disease-modifying effects of the ketogenic diet. Behav Pharmacol. 2006;17(5-6):431‐439.
  66. Phinney SD. Ketogenic diets and physical performance. Nutr Metab (Lond). 2004;1(1):2. Published 2004 Aug 17.
  67. https://www.healthline.com/nutrition/10-benefits-of-low-carb-ketogenic-diets#section1 Geraadpleegd: 26 mei 2020
  68. https://www.healthline.com/nutrition/10-signs-and-symptoms-of-ketosis Geraadpleegd: 26 mei 2020
  69. Moore, J, Westman E. Keto Clarity: Your Definitive Guide to the Benefits of a Low-Carb, High-Fat Diet. August 5th 2014 by Victory Belt Publishing.
  70. Phinney SD, Volek JS. The  Art and Science of Low Carbohydrate Living: An Expert Guide to Making the Life-Saving Benefits of Carbohydrate Restriction Sustainable and Enjoyable Paperback – May 19, 2011.
  71. Cox PJ, Kirk T, Ashmore T, et al. Nutritional Ketosis Alters Fuel Preference and Thereby Endurance Performance in Athletes. Cell Metab. 2016;24(2):256‐268.
  72. Margolis LM, O’Fallon KS. Utility of Ketone Supplementation to Enhance Physical Performance: A Systematic Review. Adv Nutr. 2020;11(2):412‐419.
  73. Valenzuela PL, Morales JS, Castillo-García A, Lucia A. Acute Ketone Supplementation and Exercise Performance: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials [published online ahead of print, 2020 Feb 10]. Int J Sports Physiol Perform. 2020;1‐11.
  74. Stubbs BJ, Cox PJ, Kirk T, Evans RD, Clarke K. Gastrointestinal Effects of Exogenous Ketone Drinks are Infrequent, Mild and Vary According to Ketone Compound and Dose [published online ahead of print, 2019 Apr 29]. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2019;1‐23.
  75. Graudal NA, Hubeck-Graudal T, Jürgens G. Reduced Dietary Sodium Intake Increases Heart Rate. A Meta-Analysis of 63 Randomized Controlled Trials Including 72 Study Populations. Front Physiol. 2016;7:111. Published 2016 Mar 24.
  76. Soto-Mota A, Vansant H, Evans RD, Clarke K. Safety and tolerability of sustained exogenous ketosis using ketone monoester drinks for 28 days in healthy adults. Regul Toxicol Pharmacol. 2019;109:104506.
  77. Poffé C, Ramaekers M, Van Thienen R, Hespel P. Ketone ester supplementation blunts overreaching symptoms during endurance training overload. J Physiol. 2019;597(12):3009‐3027.
  78. Myette-Côté É, Neudorf H, Rafiei H, Clarke K, Little JP. Prior ingestion of exogenous ketone monoester attenuates the glycaemic response to an oral glucose tolerance test in healthy young individuals [published correction appears in J Physiol. 2019 Nov;597(22):5515]. J Physiol. 2018;596(8):1385–1395.
  79. Myette-Côté É, Caldwell HG, Ainslie PN, Clarke K, Little JP. A ketone monoester drink reduces the glycemic response to an oral glucose challenge in individuals with obesity: a randomized trial. Am J Clin Nutr. 2019;110(6):1491–1501.
  80. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04083352?term=pruvit&draw=2&rank=2 Geraadpleegd: 26 mei 2020