De omega-3 index uitgelicht

Er zijn steeds meer commerciële bedrijven waarbij je met een vingerpriktest je omega-3 index kunt laten meten. Is die aan de lage kant, dan zou je (onder andere) een verhoogd risico op hart- en vaatziekten hebben. Het verhogen van de omega-3 index is dan het advies. Dat kun je doen meer vette vis te eten of door een visoliesupplement te slikken. Met dat laatste zou je op een relatief eenvoudige wijze je cardiovasculaire gezondheid kunnen verbeteren. Zit daar iets in?

De omega-3 vetzuren

Vetzuren komen in de vrije vorm voor, maar ook  als onderdeel van triglyceriden, fosfolipiden en cholesterolesters. In onze voeding zitten ze meestal in de vorm van triglyceriden. Dit zijn esters van een molecuul glycerol, met daaraan gebonden drie vetzuren. Een vetzuur heeft een ruggengraad van meestal een even aantal koolstofatomen (in zuivel zitten ook kleine hoeveelheden vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen). Dat aantal kan lopen van 2 tot 22 en meer. Het aantal koolstofatomen bepaalt of het een korte, middellange, lange of erg lange vetzuurketen is.

Bij sommige vetzuren zijn de koolstofatomen met elkaar verbonden met één enkele binding. Dit zijn de verzadigde vetzuren. Wanneer er een waterstofatoom ontbreekt ontstaat er een dubbele binding tussen twee koolstofatomen. Het vetzuur krijgt dan een knik en het smeltpunt wordt lager. Dit zijn de onverzadigde vetzuren. Is er één dubbele binding dan spreken we van een enkelvoudig onverzadigd vetzuur. Is er meer dan één dubbele binding dan spreken we van een meervoudig onverzadigd vetzuur.

Een vetzuur heeft twee uiteinden. Aan de ene kant zit een carboxylgroep (-COOH), en aan de andere kant een methylgroep (-CH3). Een omega-X vetzuur (of ‘ω’ of ‘n’) geeft aan op welke plaats (X), gerekend vanaf het methyl-einde de eerste dubbele binding zich bevindt. Dit wordt ook wel aangeduid met de laatste letter van het Griekse letter ‘ω’ (kleine letter) of ‘Ω’ (hoofdletter). Bij een omega-3 vetzuur zit de dubbele binding tussen het derde en vierde koolstofatoom, gerekend vanaf het methyl-einde. Een omega-vetzuur is dus altijd een onverzadigd vetzuur. De drie bekendste omega-3 vetzuren zijn:

• ALA (alfa-linoleenzuur) is een essentieel omega-3 vetzuur met een ketenlengte van 18 koolstofatomen en 3 dubbele bindingen.
• EPA (eicosapentaeenzuur) is een omega-3 vetzuur met een ketenlengte van 20 koolstofatomen en 5 dubbele bindingen.
• DHA (docosahexaeenzuur) is een omega-3 vetzuur met een ketenlengte van 22 koolstofatomen en 6 dubbele bindingen.

Bij bovenstaande vetzuren bevindt de eerste dubbele binding zich op de derde plaats, gerekend vanaf het methyluiteinde. In theorie kan het lichaam vanuit het plantaardige omega-3 vetzuur ALA ook EPA en vervolgens DHA vormen, maar dit proces is inefficiënt [1].

De eigenschappen van EPA en DHA

De eigenschappen van EPA en DHA in het lichaam zijn divers en complex. Ze hebben overeenkomstige, maar ook verschillende effecten. Algemene eigenschappen zijn:

• Ze kunnen net als andere vetzuren gebruikt worden voor de energievoorziening.
• Ze kunnen ingebouwd worden in het celmembraan van cellen (met name in fosfolipiden). Dit heeft invloed op de viscositeit en samenstelling van het celmembraan en daarmee op de functie van de cel.
• Ze kunnen dienen voor de synthese van eicosanoïden (prostaglandines, tromboxanen, leukotriënen). Dit zijn signaalmoleculen op basis van vetzuren met 20 koolstofatomen (eicosi = 20), die betrokken zijn bij onder andere ontstekingsreacties, de immuunrespons, de nierfunctie, de bloedstolling, pijn en bloeddrukregulatie.
• Ze kunnen dienen voor de synthese van resolvines. Dit zijn metabolieten van EPA en DHA die betrokken zijn bij ontstekingsreacties.

Deze vetzuren zijn met name onderzocht in relatie tot hart- en vaatziekten.

Wat is de aanbevolen inname van EPA+DHA?

De aanbeveling van EPA+DHA in Nederland is verwarrend en daarvoor moeten we terug naar 2001. In 2001 heeft de Gezondheidsraad de Voedingsnormen voor energie, eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten uitgebracht. Daarin wordt voor volwassenen 200 mg EPA+DHA aanbevolen [7]:

“Op basis van het beschermende effect voor hart- en vaatziekten stelt de commissie de adequate inneming voor n-3 vetzuren uit vis voor volwassenen vast op een gemiddelde dagelijkse inneming van 0,2 gram n-3 vetzuren uit vis. Dit komt overeen met 70-280 gram vette vis per week.”

In 2006 zijn de Richtlijnen goede voeding verschenen waarin de aanbeveling EPA+DHA werd verhoogd van 200 mg naar 450 mg per dag [8]:

“Recente onderzoeksresultaten suggereren dat de huidige Nederlandse voedingsnorm voor visolievetzuren van 200 mg per dag – die ook beoogt het risico op chronische ziekten zoveel mogelijk te verminderen – aan de lage kant is. Op grond van de thans beschikbare onderzoeksgegevens zou deze hoeveelheid volgens analyses van het Amerikaanse Dietary Guidelines Advisory Committee 2005 en het Engelse Scientific Advisory Committee on Nutrition moeten liggen op het niveau van 450 mg per dag.”

In 2015 zijn de nieuwe Richtlijnen goede voeding verschenen die de oude uit 2006 hebben vervangen. Daarin is het visadvies op basis van nieuwe wetenschappelijke studies naar beneden bijgesteld, zonder dat er een specifieke aanbeveling voor EPA+DHA wordt gedaan [9]:

“Eet een keer per week vis, bij voorkeur vette vis.”

Dat heeft ertoe geleid dat momenteel de Voedingsnormen uit 2001 (die momenteel geactualiseerd worden) weer van toepassing zijn en dat is 200 mg EPA+DHA per dag. De EFSA geeft een aanbeveling van 250 mg per dag [10]:

“An intake of 250 mg per day of eicosapentaenoic acid plus docosahexaenoic acid appears to be sufficient for primary prevention in healthy subjects. Therefore, and taking into account that available data are insufficient to derive an Average Requirement, the Panel proposes to set an Adequate Intake of 250 mg for eicosapentaenoic acid plus docosahexaenoic acid for adults based on cardiovascular considerations.”

Hoeveel EPA+DHA krijgen we binnen?

De inname van EPA+DHA is in veel Europese landen, voor de verschillende populatiegroepen suboptimaal [11]:

“In 26% of the countries, mean eicosapentaenoic acid and/or docosahexaenoic acid intake was as recommended.”

In Nederland eten we niet zoveel vis, schaal- en schelpdieren. Volwassenen (19-79 jaar) komen gemiddeld op 19 gram/dag [12]. Gemiddeld eet 34% van de volwassenen één keer per week vis zoals aanbevolen, waarvan 42% vette vis is. Vis, schaal- en schelpdieren zijn veruit de belangrijkste bronnen van EPA+DHA. Volwassenen hebben een gemiddelde inname van EPA+DHA van 177 mg/dag, waarvan 14 mg afkomstig is van voedingssupplementen [12]. Meer dan de helft haalt dus niet de aanbevolen inname van 200 mg/dag. Dat geldt overigens ook voor het omega-3 vetzuur α-linoleenzuur. De adequate inname daarvan is namelijk 1 en% en de gemiddelde inname ligt op 0,7 en%.

Hoeveel EPA+DHA is veilig?

De ‘European Food and Safety Authority‘ (EFSA) heeft in 2012 gekeken of er een anvaardbare bovengrens opgesteld kon worden voor EPA en EPA [13]. Ze vonden echter dat daar onvoldoende gegevens voor beschikbaar waren. Ze geven wel aan dat tot 5 gram EPA+DHA per dag in ieder geval veilig is voor volwassenen in de algemene populaite. In hoeverre hogere doseringen veilig zijn is onduidelijk. Hoge doseringen kunnen de bloedstolling remmen, maar dit lijkt niet voor problemen te zorgen in de vorm van bloedingen [13].

Het celmembraan en EPA+DHA

Het celmembraan houdt de cel bij elkaar en maakt het mogelijk dat bepaalde stoffen selectief in en uit de cel kunnen. We noemen het celmembraan dan ook semi-permeabel (half doorlaatbaar). Het is opgebouwd uit een dubbele lipidenlaag van fosfolipiden (75-80%), cholesterol (10-20%) en glycosfingolipiden (2-5%) die het membraan een zekere viscositeit en flexibiliteit geven [14]. Een fosfolipide lijkt op een tryglyceriden. In plaats van drie vetzuren aan het glycerolmolecuul zitten er twee vetzuren en een fosfaatgroep aan gebonden. Aan de fosfaatgroep kunnen vervolgens andere kleine moleculen gebonden zijn zoals choline, serine en inositol.

De meest voorkomende fosfolipiden in het celmembraan zijn fosfatidylcholine (45-55%), fosfatidylethanolamine (15-25%), fosfatidylinositol (10-15%) fosfatidylserine (2-10%), sfingomyeline (5-10%) en cardiolipin (2-5%) [14]. Een fosfolipide heeft een hydrofiele kop en een hydrofobe staart. In het celmembraan liggen de hydrofobe staartjes tegen elkaar aan. De buitenkant van de cel is dus hydrofiel, waardoor in water oplosbare stoffen het celmembraan niet zomaar kunnen passeren (tenzij ze klein genoeg zijn).

In het celmembraan, tussen de fosfolipiden, zitten ook koolhdraten en talloze eiwitten (membraan-eiwitten). In totaal bestaat meer dan de helft van het celmembraan uit eiwitten. Deze kunnen een stukje in het celbraan zitten (perifere membraan-eiwitten) of er helemaal doorheen steken (integrale membraan-eiwitten). Deze membraan-eiwitten (al dan niet gebonden aan een suikermolecuul) hebben talloze functies, waaronder:

• Het mogelijk maken van transport van stoffen in en uit de cel (transport-eiwitten).
• Het doorgeven van signalen (bijvoorbeeld genexpressie) die, onder andere via hormonen en neurotransmitters, de cel bereiken (receptor-eiwitten).
• Enzymwerking  (membraangebonden enzymen).
• Communicatie met andere cellen, bijvoorbeeld in het immuunsysteem.
• Aanhechtingsplaats voor het interne cytoskelet.

De samenstelling van de vetzuren in het celmembraan is niet constant en voeding heeft daar invloed op. Een deel van de vetzuren die we eten wordt in het celmembraan ingebouwd, waaronder EPA en DHA [15]. Nagenoeg altijd meer DHA dan EPA, maar de verhouding  ervan en de snelheid van inbouwen is afhankelijk van het type cel. EPA wordt  sneller ingebouwd dan DHA. De fosfolipiden van bloedcellen die betrokken zijn bij afweerreacties bestaan bij een Westerse voeding voor ongeveer 15-20% uit arachidonzuur en 2,5-4% uit EPA+DHA [15]. Daarmee heeft voeding invloed op de vloeibaarheid van het celmembraan en daarmee ook de op celfuncties.

Omega-3 en -6 en ontstekingen

In essentie zijn ontstekingen bedoelt voor het behoud van een goede gezondheid. Ontstekingen treden op bij beschadiging van weefsel waardoor verdere beschadiging wordt voorkomen en herstel kan optreden. In normale situaties verdwijnen ze vanzelf door de aanwezigheid van negatieve feedback-mechanismen. Een chronische onbalans daarin, waarin ontstekingen blijven sluimeren (laaggradige ontstekingen), kan de gezondheid wel schaden. We weten nu dat laaggradige ontstekingen een belangrijke rol spelen bij veel gezondheidsproblemen, waaronder diabetes mellitus type II, hart- en vaatziekten, obesitas, inflammatoire darmziekten (de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), astma en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis.

Een belangrijk vetzuur in het celmembraan is het omega-6 vetzuur arachidonzuur, dat gevormd wordt uit linoleenzuur. Door externe stimuli, bijvoorbeeld endotoxines van pathogene bacteriën of verwonding, wordt dit vetzuur met behulp van het enzym fosfolipase A2 (dat geremd wordt door steroïden) uit het celmembraan gehaald en via cyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX) of cytochrome P450 enzymen omgezet in cellulaire mediatoren zoals eicosanoïden (tromboxanen, prostaglandinen, leukotriënen, lipoxinen) en cytokinen. Deze stoffen hebben een reeks van effecten die betrokken zijn bij het reguleren van onder andere ontstekingen, het immuunsysteem, de bloedstolling, de contractie van gladde spiercellen en de nierfunctie. Ze hebben overwegend ontstekingsbevorderende eigenschappen. EPA+DHA hebben daar invloed op omdat ze de plaats van arachidonzuur in het celmembraan kunnen innemen, waardoor minder substraat aanwezig is voor de vorming van ontstekingsbevorderende stoffen [15]. Een ander mechanisme waardoor EPA+DHA ontstekingsremmend zou zijn, is de binding aan het eiwit PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) waardoor de activatie van het eiwitcomplex NF-κB (nuclear factor-kappa-B) wordt geremd. Dit eiwitcomplex is betrokken bij de genexpressie van ontstekingsfactoren. Een meta-analyse, waarin gekeken is naar de effecten van EPA+DHA op de ontstekingsmarkers CRP, IL-6 en TNF-α bij zowel gezonde deelnemers als deelnemers met chronische automimuunziekten en chronische niet-auto-imuunziekten ondersteunt dit [16]:

• Bij de gezonde deelnemers verlaagde EPA+DHA het CRP (n=16) en TNF-α (n=6).
• Bij deelnemers met chronische niet-auto-imuunziekten verlaagden EPA+DHA het CRP (n=44) en IL-6 (n=29).
• Bij deelnemers met chronische auto-imuunziekten verlaagden EPA+DHA het CRP (n=3) (geen studies naar IL-6).

De dosering varieerde van 80 tot 5.400 mg/dag. Een kanttekening daarbij is dat van de geïncludeerde studies het merendeel vaak geen daling laat zien en soms zelfs een stijging van het CRP. Ook in verschillende sub-analyses wordt niet altijd een significant effect gevonden.

In theorie zou een hoge inname van linolzuur ontstekingsbevorderend zijn. Er wordt immers arachidonzuur uit gevormd wat een precursor is van ontstekingsbevorderende stoffen. We zien echter geen significante veranderingen in de hoeveelheid arachidonzuur in fosfolipiden (plasma/serum) wanneer de linolzuurinname veranderd [17]. Een mogelijke verklaring daarvoor is dat linolzuur maar voor een klein deel wordt omgezet in arachidonzuur (<0,5%) [18]. Daarnaast zien we niet dat een toename van de linolzuurinname tot een stijging van ontstekingsmarkers in het bloed leidt [19]. In een subanalyse werd wel een uitzondering gevonden. De ontstekingsmarker CRP steeg, wanneer het verschil in de linolzuurinname groter dan de mediaan was [19]:

“Our meta-analysis suggested that increasing dietary LA intake does not have a significant effect on the blood concentrations of inflammatory markers. However, the extent of change in dietary LA intake might affect the effect of LA supplementation on CRP.”

Schematisch overzicht van de productie van eicosanoïden vanuit arachidonzuur

Productie van eicosanoïden vanuit arachidonzuur (ARA) [20].

Schematisch overzicht van de productie van eicosanoïden vanuit EPA en DHA

Productie van eicosanoïden vanuit EPA en DHA [20].

Schematisch overzicht van de mogelijke voor- en nadelen van EPA en DHA (voor ernstige COVID-19 patiënten)

Mogelijke voor- en nadelen van EPA en DHA (voor ernstige COVID-19 patiënten) [20].

De omega-3 index

De omega-3 index wordt meestal uitgedrukt als het percentage van de visvetzuren EPA (eicosapentaeenzuur) en DHA (docosahexaeenzuur) van het totaal aan vetzuren dat aanwezig is in het celmembraan van rode bloedcellen (zie onderstaande figuur).

Aan de linkerkant zie je een dwarsdoorsnede van een rode bloedcel. Aan de rechterkant zie je een uitvergroting van een stukje celmembraan ervan, bestaande uit een dubbele fosfolipidenlaag. Dit stukje celmembraan bestaat uit 100 vetzuren, waarvan 7 EPA of DHA (in rood aangegeven). Deze persoon zou dan een omega-3index hebben van 7%.

Maar het kan ook uitgedrukt worden als het percentage EPA+DHA in bloed, plasma of plasma fosfolipiden. Een voordeel van het meten in rode bloedcellen is dat er over langere tijd minder schommelingen zijn en dat het correleert met de hoeveelheid EPA +DHA in andere weefsels, waaronder het hart [21]. De vraag is overigens of de omega-3 index ook bruikbaar is bij bepaalde cardiometabole stoornissen [21]:

“Patients with type 1 and type 2 diabetes, major risk factors for CVD, have increased myocardial fatty acid uptake and oxidation and reduced glucose oxidation (40–42). Such changes in cardiac fatty acid uptake and metabolism reflect the plasticity of cardiac muscle metabolism for fuel utilization for energy production (42). Such findings also suggest that patients with chronic metabolic disease may have altered cardiac muscle fatty acid composition that may not be reflected in RBC phospholipids. As such, the omega-3 index in certain pathophysiological states may not accurately predict cardiac ω 3 PUFA content or health benefit.”

De ontwikkelaars van de omega-3 index zijn Clemens von Schacky (eigenaar van Omegametrix ) en William S Harris (eigenaar van Omegametrix). Zij stelden in 2004 de omega-3 index voor als nieuwe risicofactor voor overlijden aan coronaire hartziekten [22]:

“We have presented a case for the use of the Omega-3 Index as a risk stratification tool for CHD death. In addition, we have suggested that an Omega-3 Index level of ≥8% is a reasonable preliminary target value for reducing risk. The Omega-3 Index may represent a novel, physiologically relevant, modifiable, and independent marker of risk for death from CHD.”

Ze hebben deze test gestandaardiseerd en hun initialen eraan gegeven (HS Omega-3 Index). Volgens Clemens en Von Schacky zou (op basis van case-control studies en schattingen van suppletiestudies) de omega-3 index in rode bloedcellen minstens 8% moeten zijn. Hier is dus alleen gekeken naar overlijden aan coronaire hartziekten als uitkomstmaat. In de meeste landen wordt dat percentage niet gehaald en blijft men beneden de 6%. De data hebben overigens een beperkte betrouwbaar omdat het vaak relatief kleine steekproeven zijn die niet altijd representatief zijn voor de bevolking [23]. Een omega-3 index lager dan 2% wordt niet gevonden en een omega-3 index hoger dan 12% zelden. In Nederlands studies is een omega-3 index van 3,6-4,2% gevonden [23]. Dat is aan de lage kant aangezien in een studie bij 166 Amerikaanse veganisten (die geen visolie-supplement namen) een omega-3 index van gemiddeld 3,7 is gevonden [24]. Bij vegetariërs en met name veganisten wordt over het algemeen wel een 30-50% lagere EPA+DHA-status gevonden dan bij vleeseters (niet altijd met de omega-3 index gemeten).

Overzicht van de (berekende) omega-3 index in verschillende landen (afbeelding overgenomen van Stark, et al, 2016) [23].

Hoe verhoog je de omega-3 index?

De makkelijkste en meest effectieve manier om de omega-3 index te verhogen is met voeding. Denk bijvoorbeeld aan vette vis en suppletie met EPA+DHA. De benodigde dosering is afhankelijk van de baselinewaarde, de hoogte die je wilt bereiken en de vorm van de vetzuren (triglyceriden of ethylester). DHA lijkt de omega-3 index ook sterker te verhogen dan EPA [25]. Er zijn ook aanwijzingen dat EPA+DHA afkomstig van krill (fosfolipiden) door een hogere biobeschikbaarheid effectiever is om de omega-3 index te verhogen [26], maar daar moet meer onderzoek naar gedaan worden, want dat wordt niet altijd bevestigd [27]. Een studie laat zien dat je ongeveer 850 mg EPA+DHA in de vorm van ethylesters nodig hebt om van ~5,0% naar ~6,5% te gaan en ongeveer 1.500 mg EPA+DHA in de vorm van triglyceriden  om van ~4,0% naar 8,0% te gaan [28]. De individuele respons kan wel sterk verschillen, wat voorspellen lastig maakt. Mogelijk dat genetische verschillen (polymorfisme) daarvoor verantwoordelijk zijn.

Benodigde hoeveelheid EPA+DHA om een omega-3 index van ca. 8% in ca. 13 weken, afhankelijk van de baseline omega-3 index en de vorm (ethylester of triglyceriden) [28].

Interessant is ook om te weten hoe snel de omega-3 index daalt wanneer gestopt wordt met het nemen van EPA+DHA. Dat is getest [29]. In een studie kregen de deelnemers (n=20) gedurende acht weken lijnzaadolie (3.510 mg alfa-linoleenzuur + 900 mg linolzuur) of visolie (1.296 EPA + 864 mg DHA). In week 0, 4, 8, 10, 12, 14, 16, en 24 is de omega-3 index bepaald. Na acht weken suppletie steeg de concentratie EPA en DHA het celmembraan van rode bloedcellen met respectievelijk 300 en 42%. Ook de omega-3 index steeg tot 7,75% en hield dat niveau tot ongeveer de twaalfde week (vier weken post-suppletie). Daarna daalde de omega-3 index geleidelijk. De inname van alfa-linoleenzuur had nauwelijks effect op de concentratie EPA en DHA in het celmembraan. Voor iedere gram steeg de concentratie met 0,1%.

Overzicht van het verloop van de omega-3 index tijdens en na acht weken suppletie met visolie en lijnzaadolie [29]. Week 0-8 is de suppletieperiode, week 8-24 is de post-suppletieperiode (washout).

Door alleen vis te eten is een omega-3 index van >8% moeilijk te halen [28, 30, 31]. In een Amerikaanse cross-sectionele studie wordt gevonden dat slechts 17% van de deelnemers die ≥2 porties vis per week aten een omega-3 index had van ≥8% (zie onderstaande figuur). Kijk je naar het advies van de Gezondheidsraad (één keer per week vis), dan zou 3% van de mensen een omega-3 index van ≥8% halen. Daar moet wel bij gezegd worden dat de Gezondheidsraad alleen naar de Nederlandse top tien van ziekten, gemeten naar sterfte, verloren levensjaren en ziektelasten heeft gekeken en niet naar de omega-3 index als uitkomstmaat. Dus al zou bij het advies van de Gezondheidsraad de omega-3 index beneden de 8% blijven, meer vis eten laat niet meer gezondheidsvoordelen zien. Of het consumptieniveau moet onrealistisch hoog worden (minimaal vijf porties/week ten opzichte van minder dan eens per maand) [12].

Met vier keer in de week een moot zalm van 125 gram krijg je gemiddeld 1.000 mg EPA+DHA per dag binnen. En met dezelfde hoeveelheid kabeljauw haal je gemiddeld de 200 mg EPA+DHA per dag niet. Daarnaast hebben ook geslacht, roken, lichamelijke activiteit en genen invloed op de omega-3 index en lijken er ‘responders‘ te zijn die goed reageren op EPA+DHA-suppletie en ‘non-responders‘ die daar  minder goed op reageren en waarbij de omega-3 index minder snel en sterk verhoogd zal worden [32].

Soorten visoliesupplementen

Tegenwoordig zijn er verschillende visoliesupplementen op de markt:

• Als capsule of vloeibaar.
• Als ethylester, (veresterde) triglyceriden, fosfolipiden (krill) of vrije vetzuren.
• In verschillende doseringen.
• Hoog geconcentreerd of laag geconcentreerd (soms bestaat maar een klein deel van de omega-3 vetzuren uit EPA en DHA).
• Met verschillende verhoudingen EPA en DHA. Meestal in de verhouding 3:2, soms ook met alleen EPA of alleen DHA. Algenolie bevat meestal voornamelijk DHA.
• Afkomstig van vis (kweek of wild), krill of algen.
• Met verschillende productietechnieken (CO2-extractie, vloeibare chromatografie, moleculaire distillatie).
• Met hoge of lage Totox-waarde (maat voor de mate van oxidatie van een vet of olie).
• Met of zonder antioxidant.
• In uiteenlopende prijsklassen.

In de natuur bestaat een triglyceriden uit verschillende soorten vetzuren. Een visolie-supplement dat bestaat uit natuurlijke triglyceriden zal daarom een relatief lage concentratie EPA+DHA bevatten (<33%). Dat hoeft zeker niet slecht te zijn, al zul je dan wel meer capsules moeten slikken om dezelfde hoeveelheid EPA+DHA binnen te krijgen als met een hoger geconcentreerd visoliesupplement. Daardoor krijg je er ook meer calorieën binnen. Dat kan oplopen wanneer je een hoge dosering en dus veel capsules slikt. Niet zelden bevat een visoliesupplement van 1.000 mg zo’n 300 mg  EPA+DHA. Een bestaand voorbeeld van een visoliesupplement:

Ingrediënten
Per dagdosering (van 1 softgel):
– Visolie (triglyceride) 1000 mg
Waarvan:
  – EPA (eicosapentaëenzuur) 180 mg
  – DHA (docosahexaëenzuur) 120 mg
– Vitamine E (d-alfa-tocoferol) 5 mg 

Wanneer je dagelijks 3.000 mg EPA+DHA wilt binnenkrijgen, zul je iedere dag tien van deze softgels moeten slikken. Daarmee krijg je ook 90 kcal binnen, wat ongeveer evenveel is als een glas frisdrank.

Fabrikanten kunnen een hogere concentratie krijgen door EPA en DHA van het glycerolmolecuul af te halen en aan een ethanolmolecuul te binden. Dit worden ethylesters genoemd. Deze vorm wordt meestal gebruikt in wetenschappelijke studies. Een andere manier is om de vetzuren van het glycerolmolecuul af te halen en er alleen maar EPA en DHA aan te binden. Dit worden herveresterde triglyceriden genoemd.

EPA en DHA kunnen ook gewonnen worden uit krill. Dat zijn kleine garnaalachtige schaaldiertjes die onder aan de voedselketen staan. De vetzuren EPA en DHA zitten daar niet als triglyceriden in, maar als fosfolipiden, meestal fosfatidylcholine of fosfatidylserine. Hierbij is een glycerolmolecuul niet gebonden aan drie, maar aan twee vetzuren (EPA of DHA). Aan de derde bindingsplaats zit een fosfaatgroep waar weer choline of serine aan is gebonden.

Onderzoek naar de omega-3 index/EPA+DHA

Er kan niet ontkent worden dat de omega-3 index in onderzoeken meegenomen wordt [33-56]. Een probleem is dat de studies vaak een observationel opezet hebben. Niet zelden worden er case-controlestudies aangehaald. De bewijskracht van dergelijke studies is beperkt omdat de patiënten (cases) op meer punten van de controlegroep verschillen (aandoening, comorbiditeit, cardiometabole risicofactoren, leefstijl) dan alleen de omega-3 index. De bruikbaarheid van de omega-3 index wordt ondersteunt door mechanische plausibiliteit, maar we willen dit graag bevestigd zien in goed opgezetten RCT’s. Die ontbreken momenteel. Een overzicht van de wetenschappelijke literatuur rondom de omega-3 index:

• In 2016 is er een meta-analyse verschenen met cohort-studies, waarin gekeken is naar biomarkers voor de consumptie van omega-3 vetzuren afkomstig van vis (EPA, DHA, DPA) en planten (ALA) en de relatie met hart- en vaatziekten en overlijden daaraan [57]. In totaal zijn er 19 studies meegenomen, met 45.367 deelnemers. De meeste studies waren prospectieve cohorten (n=10), een deel was prospectief nested case-control (n=7) en een klein deel was retrospectief case-control (n=2). De biomarkers die gemeten zijn waren afkomstig van fosfolipiden (in plasma of rode bloedcellen) (n=10), totaal plasma (n=4), vetweefsel (n=4) en cholesterolesters (n=1). Voor de individuele vetzuren worden soms verlaagde risico’s gevonden. Aan de omega-3 index is weinig aandacht besteed. De som van EPA+DHA+DPA in fosfolipiden was wel geassocieerd met een 12% verlaagd risico op fatale coronaire hartziekten. Van de zes studies keek er eentje naar de vetzuren in rode bloedcellen en daar werd geen verlaagd risico gevonden (de Physicans’ Health Study). Er zijn geen resultaten op andere uitkomsten vermeld.

• In de vorige meta-analyse uit 2016 is niet specifiek naar de omega-3 index gekeken. William Harris en collega’s hebben daarom gezocht naar studies in die meta-analyse die geschikt waren om met een formule de die omega-3 index te berekenen om vervolgens te kijken naar het risico op overlijden aan coronaire hartziekten [58]. De formules waren:
  • Omega-3 index = 0,0452 x (plasma EPA + DPA + DHA) + 0,2214
  • Omega-3 index = 0,851 x (plasma fosfolipiden EPA + DPA + DHA) + 0,0047

Uiteindelijk kon van tien studies de omega-3 index worden berekend. De gemiddelde omega-3 index was 6,1%. De mediaan van het laagste en hoogste kwintiel was respectievelijk 4,2% en 8,3%. Een berekening laat zien dat een stijging van de omega-3 index van 4% naar 8% het risico op overlijden aan coronaire hartziekten met 30% verlaagden. Dit blijft echter gebaseerd op observationele cohort-studies.

• Veel studies, reviews en ingezonden brieven over de omega-3 index zijn opgezet, uitgevoerd en geschreven door de ontwikkelaars van de omega-3 index (Clemens von Schacky en William S Harris). Een kritische houding is dan nodig. De onzekerheden blijven dan bijvoorbeeld vaak onderbelicht en studies die geen gunstige resultaten laten zien worden niet altijd genoemd [59].
• RCT’s waarin EPA+DHA is vergeleken met placebo laten wisselende resultaten op hart- en vaatziekten en vroegtijdig overlijden zien. Dat zien we ook terug in meta-analyses met dergelijke studies [60-65]. Een uitgebreide meta-analyse uit 2020 (Cochrane review) laat zien dat EPA+DHA (500->5.000mg/dag) het risico op coronaire hartziekten en sterfte aan hart- en vaatziekten verlaagt [64]. Een effect op vroegtijdig overlijden, cardiovasculaire incidenten, beroerte en aritmie werd niet gevonden. De verschillen in relatieve risico’s met eerdere meta-analyses zijn niet groot, maar maken dat een effect soms niet meer statistisch significant is, of juist wel [64] (zie resultaten).

De meest recente meta-analyse is gebaseerd op de bovengenoemde Cochrane-review, met als enige verschil in de inclusiecriteria dat vier studies waarin ook voedingsadvies is gegeven zijn geëxcludeerd (n=5.639) [65]:

“The current analysis builds on the work of Abdelhamid et al but differs in the choice of what trials to include, focusing only on studies for which the intervention is EPA/DHA supplementation, and not dietary advice. “

De Cochrane-review heeft daar wel naar gekeken, maar vond geen verschillen in primaire uitkomsten [64]:

“We found no statistically significant differences between dietary advice subgroups and supplemental foods or capsule subgroups for primary outcomes. This may mean that health effects between the two types of intervention are not different, but it is likely that our analysis was underpowered to see any such differences if they exist.”

De meest recente meta-analyse laat zien dat EPA+DHA (400-5.500 mg/dag) het risico op coronaire hartziekten, sterfte aan coronaire hartziekten en een (fataal) hartinfarct verlaagt [65].

Overzicht van de resultaten van de meest recente meta-analyse [65]. *=significant effect (p<0,05).

De relatieve risico’s (RR) in deze en voorgaande meta-analyses liggen vaak rond de 1. Voor een beter begrip hebben de auteurs van de Cochrane review hebben de ‘number needed to treat‘ (NNT) uitgerekend. Dit getal geeft aan hoeveel mensen EPA+DHA zouden moeten suppleren om bij één iemand de gewenste uitkomst te krijgen. Om te voorkomen dat één persoon een coronair incident krijgt, zouden 167 mensen hun EPA+DHA moeten verhogen. Om te voorkomen dat één persoon sterft aan een coronaire ziekte, zouden 334 mensen hun EPA+DHA moeten verhogen. In de meest recente meta-analyse zijn ook absolute risico (AR) gegeven [65]:

• • 7 minder coronaire hartziekten per 1.000 personen.
  • 3 minder sterfgevallen aan coronaire hartziekten per 1.000 personen.
  • 4 minder hartinfarcten per 1.000 personen.
  • 3 minder fatale hartinfarcten per 1.000 personen.

Mogelijke verklaringen voor de inconsistente bevindingen zijn dat a) het gebruik van medicijnen (bloeddrukverlagers en statines) het effect van visolie laat ondersneeuwen, b) er niet gekeken is naar de omega-3 index (baselinewaarde en de mate van stijging) en c) verschil in gebruikte visoliesupplement en dosering, d) verschil in het gebruikte placebo en d) verschil in gezondheidskarakteristieken van de deelnemers. In de Cochrane-review wordt bijvoorbeeld alleen een verlaagd risico op coronaire incidenten gevonden wanneer in de controlegroep minder dan 50% van de deelnemers een statine gebruikte. Opmerkelijk is dat dan wel een verhoogd risico op beroerte wordt gevonden (RR: 1,14; BI: 1,01-1,29).

• Twee grote studies, de Amerikaanse VITAL- (VITamin D and OmegA-3 TriaL ) en de Engelse ASCEND-studie (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) waarin de deelnemers 840 mg EPA+DHA of placebo kregen, lieten over het algemeen teleurstellende resultaten zien [66, 56]:

“In this primary prevention trial with a median follow-up of 5.3 years, supplementation with n−3 fatty acids at a dose of 1 g per day did not lead to a significantly lower incidence of the primary end points of major cardiovascular events (a composite of myocardial infarction, stroke, and death from cardiovascular causes) or invasive cancer than placebo. Analyses of the components of the primary composite cardiovascular end point suggested that the risk of myocardial infarction was lower in the n−3 group than in the placebo group and that there was no significant difference in the incidence of death from cardiovascular causes or stroke.” [66]

“Patients with diabetes and no evidence of cardiovascular disease who received a daily regimen of 1-g capsules of n−3 fatty acids did not have a significantly lower incidence of serious vascular events than those who received placebo after a follow-up of 7.4 years. There also was no significant between-group difference in the incidence of a secondary composite outcome of serious vascular events or revascularization. In exploratory analyses, there were fewer vascular deaths (which represented 28% of all deaths) in the fatty acid group than in the placebo group, regardless of whether deaths from intracranial hemorrhage were excluded.” [56]

In beide studies was bij aanvang geen verschil in de omega-3 index tussen beide groepen. In de VITAL-studie steeg de omega-3 index van 2,7% naar 4,1% (+54,7%) en in de ACENT-studie van 7,1% naar 9,1% (32,5+%). Mogelijk dat in de Vital-studie de omega 3-index te laag bleef en in de ACENT-studie de omega-3 index bij aanvang al te hoog was om een gunstig effect te detecteren. Of niet? In andere studies (met een zwakkere studie-opzet) waarin gunstige associaties zijn gevonden zijn de stijgingen ook beperkt en halen ze de 5,5% niet:

“Compared with a red blood cell membrane n-3 polyunsaturated fatty acid level of 3.3% of total fatty acids (the mean of the lowest quartile), a red blood cell n-3 polyunsaturated fatty acid level of 5.0% of total fatty acids (the mean of the third quartile) was associated with a 70% reduction in the risk of primary cardiac arrest (OR, 0.3; 95% CI, 0.2 to 0.6).” [33]

“Whole blood long-chain omega-3 FA (eicosapentaenoic acid [EPA] plus docosahexaenoic acid [DHA]) content was 29% lower in patients than in controls (1.7 +/- 0.9% vs 2.4 +/- 1.4%, p <0.001), whereas trans FA content was not different (2.1 +/- 0.7% vs 2.0 +/- 0.9%, p = NS).” [34]

“The mean level of total long-chain n–3 fatty acids was significantly lower among the men who died suddenly than among the controls (4.82±1.31 vs. 5.24±1.32 percent of total fatty acids, P=0.01).” [38]

Of een controlegroep met een omega-3 index van 11,8% die nog een verlaagd risico laat zien op een niet fataal hartinfarct vergeleken met ‘cases‘ met een omega-3 index van 9,6% [36]:

“The Omega-3 Index was significantly lower in the cases than the controls (9·57 v. 11·81 %; P,0·001).”

Uit dergelijke studies blijft onduidelijk wat de optimale omega-3 index dan zou moeten zijn en wanneer het verhogen ervan zinvol is. In een RCT wordt bijvoorbeeld niet gevonden dat het verhogen van de omega-3 index van 4,5% naar 8,8% (met 3,4 gram EPA+DHA)) een gunstig effect heeft op de endotheelfunctie, ontstekingsmarkers (hsCRP, IL-1ß, IL-6, TNF-α) en de insuline- en glucosespiegel [67].

• Recent zijn de resultaten gepubliceerd van de omvangrijke STRENGTH-studie (STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh CV Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia) [68]. In deze studie kregen de deelnemers (n=13.078) met een hoog risicoprofiel en hyperlipedemie dagelijks 4 gram visolie (Epanova) of 4 gram maïsolie. Epanova bestaat voor tenminste 85% uit meervoudig onverzadigde vetzuren, waarvan het merendeel EPA en DHA in de vorm van vrije vetzuren. De primaire uitkomstmaat was ‘Major Adverse Cardiovascular Events’ (MACE), te weten cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, bypass-operatie en ziekenhuisopname voor onstabiele angina pectoris. Na een tussentijdse analyse is de studie vroegtijdig gestopt op advies van een ‘Independent Data Monitory Committee‘, omdat de kans op een klinisch voordeel klein was en omdat er in de groep die Epanova kreeg een verhoogd risico op atriumfibrilleren werd gevonden (HR: 1,69; 95% BI: 1,29-2,21) [68]:

“On January 8, 2020, when 1384 primary end points had been recorded in 13 078 randomized patients, the independent DMC recommended termination of the trial due to a low probability of demonstrating a clinical benefit of omega-3 CA compared with corn oil. This decision was based on the data crossing the futility boundary prespecified in the group sequential monitoring plan in conjunction with an increased risk of atrial fibrillation.”

Interessant is dat een verhoogd risico op atriumfibrilleren ook in de REDUCE-IT-studie werd gevonden. Dit is een studie waarin de deelnemers 4 gram EPA (Icosapent) kregen [69]. Tussen de groepen werd na een mediaan van 42 maanden geen verschil gevonden in de primaire uitkomstmaat. In de groep die Epanova kreeg daalde wel de triglyceriden (-19 versus -9%) en de ontstekingsmarker hs-CRP (-20% versus -6,3%) vergeleken met de groep die maïsolie kreeg (19% versus -9%). Ook verlaagde Epanova de kans op coronaire incidenten bij deelnemers met hart- en vaatziekten bij aanvang (HR: 0,85; 95% BI: 0,75-0,97), maar dit is niet gecorrigeerd voor ‘multiplicity’.

• In een meta-analyse uit 2018 is ook naar andere uitkomsten gekeken [70]. Daar werd gevonden dat EPA+DHA de triglyceriden, de systolische en diastolische bloeddruk, de hartslag en het CRP verlaagden (TNF-α niet) en het LDL-C en HDL-C verhoogden vergeleken met placebo.

• De beschikbare RCT’s hebben een beperking voor het aantonen van de bruikbaarheid van de omega-3 index. De omega-3 index gaat namelijk uit van het percentage EPA+DHA in het celmembraan van rode bloedcellen en niet zozeer van wel of geen suppletie. Suppletie zou alleen zinvol zijn (en dus positieve effecten laten zien) voor deelnemers met een lage omega-3 index hadden (<8%). Bij een voldoende hoge omega-3 index bij aanvang zou de afwezigheid van een effect goed te verklaren zijn. In de meeste landen waarvan de gegevens bekend zijn wordt echter een lage omega-3 index gevonden (<6%) waardoor positieve effecten dan wel in de lijn der verwachting liggen. Afhankelijk van het land en de kenmerken van de deelnemers zal naar verwachting de meerderheid immers een lage omega-3 index hebben. Een ander punt is dat de dosering van EPA+DHA in een aantal RCT’s te laag kan zijn (≤1 gram/dag) om een lage omega-3 index voldoende te laten stijgen om effectief te zijn.
• Het zou interessant zijn om in RCT’s groepen te maken die bij aanvang een verschillende omega-3 index hebben. Bijvoorbeeld 2-4%, 4-6%, 6-8%, 8-10% en >10%. De deelnemers in alle groepen krijgen vervolgens at random een visoliesupplement of een placebo. Vervolgens kan gekeken worden naar de effecten op harde uitkomstmaten en risicofactoren (zie voorbeeld hieronder). De effecten zouden dan moeten afnemen naarmate de omega-3 index bij aanvang hoger is.

Voorbeeld van een RCT-opzet waarin rekening gehouden wordt met de omega-3 index bij aanvang.

• Het ‘American Heart Association‘ (AHA) adviseert suppletie met EPA+DHA (>3 gram/dag) als mono- of aanvullende therapie aan mensen met hypertriglyceridemie (>2,2 mmol/l) [71]:

“We conclude that prescription n-3 FAs (EPA+DHA or EPA-only) at a dose of 4 g/d (>3 g/d total EPA+DHA) are an effective and safe option for reducing triglycerides as monotherapy or as an adjunct to other lipid-lowering agents.”

Dat EPA+DHA de triglyceriden verlaagt is overtuigend aangetoond. Daar is geen discussie over. De effectiviteit ervan op cardiovasculaire uitkomsten baseren ze voornamelijk op de REDUCE-IT-studie, waarin deelnemers 4,9 jaar lang iedere dag 4 gram van het medicijn Icosapent ethyl (Vascepa®) kregen (zuiver EPA als ethylester) [69]. De resultaten waren boven verwachting goed. Het risico op een composiet-uitkomst van hart- en vaatziekten (cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, coronaire revascularisatie of onstabiele angina pectoris) verminderde met 25% vergeleken met placebo, ondanks het gelijktijdig gebruik van statines. Die resultaten zijn echter niet naar een regulier visoliesupplement toe te vertalen. De auteurs geven dat ook aan omdat DHA het LDL-cholesterol laat stijgen en EPA niet [72]. Het is mogelijk dat alleen EPA en niet DHA beschermt tegen cardiovasculaire uitkomsten. De prijs van dit medicijn zit op $325,- voor 120 capsules van 1 gram (goed voor één maand).

• Naar aanleiding van REDUCE-IT-studie is er met behulp van een meta-analyse gekeken of een hoge dosering EPA+DHA (≥3 gram/dag of 1,8 gram/dag in Japan) een gunstig effect heeft op het atherosclerotisch proces [72]. Er werden zes studies geïncludeerd, waarvan vier uit Japan, één uit Amerika en één uit het Verenigd Koninkrijk. In de vier Japanse studies kregen de deelnemers 1,8 gram EPA per dag. In de overige studies kregen de deelnemers 3-3,5 mg EPA+DHA per dag. In de meta-analyse werd een gunstig effect gevonden [73]:

“High-dose OM3 significantly slowed the progression of atherosclerosis (standardized mean difference -1.97, 95% confidence interval -3.01, -0.94, p < 0.001). The results indicate that anti-atherosclerotic effect of high-dose OM3 is one potential mechanism in reducing CVD outcomes demonstrated in the REDUCE-IT trial.”

Kanttekeningen bij de meta-analyse:

• • Slechts één van de zes studies (die uit het verenigd koninkrijk) is placebo-gecontroleerd.
  • Er zijn verschillende technieken gebruikt om de progressie van atherosclerose te meten.
  • Een sub-analyse laat zien dat er alleen een significant effect wordt gevonden in de Japanse studies met 1,8 gram EPA per dag. In de twee studies met EPA+DHA werd geen significant effect gevonden.

• Een hoge omega-3 index is een marker van een gezonde eet- en leefstijl en een hoge sociaal economische status [74]. Dat betekent dat je dan vaak associaties zult vinden tussen een hoge omega-3 index en een betere gezondheid. Dat maakt het lastig om de relevantie van de omega-3 index aan te geven. Het zou interessant zijn om correcties toe te passen voor verschillende leefstijl-/risicofactoren (roken, beweging, eetpatroon, BMI, cholesterolprofiel, diabetes mellitus type II, bloeddruk) om vervolgens te kijken  wat er van die associatie overblijft.
• Vegetariërs en veganisten hebben over het algemeen een lagere omega-3 index dan omnivoren. Desondanks hebben ze een lager risico op hart- en vaatziekten [75]. Onduidelijk is of dit risico nog verder daalt wanneer de omega-3 index van vegatariërs en veganisten toeneemt. Dat zou interessant zijn om te weten omdat de gemiddelde vegetariër en veganist een gezonder eet- en leefstijl heeft dan de gemiddelde niet-vegetariër. Is de omega-3 index ook voor hun relevant?
• Er zijn kanttekeningen te plaatsen bij de (nested) case-control studies waarin een verband wordt gevonden tussen een hoge omega-3 index en een verlaagd risico op hart- en vaatziekten. In dat soort studies vergelijkt men mensen die een ziekte of aandoening hebben met controlepersonen die die ziekte of aandoening niet hebben. Soms worden ze daarbij op een beperkt aantal eigenschappen gematched (bijvoorbeeld leeftijd en geslacht). Dat is een zwak onderzoeksdesign. Patiënten verschillen namelijk op meerdere punten van niet-patiënten dan alleen de omega 3-index. Het kunnen best heterogene groepen zijn. Al die verschillende punten kunnen invloed kunnen hebben op de uitkomst. Het oorzakelijke verband van de omega-3 index kun je daaruit niet isoleren. Daarnaast heb je ook te maken met recall-bias. Een ‘nested‘ case-control studie wil zeggen dat de cases en controlepersonen uit een cohort zijn geselecteerd. Daarbij is recall-bias een minder groot probleem.
• Naast het verhogen van de inname van omega-3 index is regelmatig het advies om de inname van omega-6 vetzuren, en dan met name linolzuur, zo laag mogelijk te houden. Dit vetzuur zou bij een hoge inname de gezondheid negatief beïnvloeden. Dat zou komen omdat omega-3 en omega-6 vetzuren gebruik maken van dezelfde enzymen. Bij een hoge inname van omega-6 vetzuren zouden er onvoldoende van die enzymen overzijn voor de metabolisering van omega-3 vetzuren. Interessant is echter dat linolzuur als biomarker ook is geassocieerd met een verlaagd risico op hart- en vaatziekten en overlijden daaraan [76]:

“Higher levels of LA were significantly associated with lower risks of total CVD, cardiovascular mortality, and ischemic stroke, with hazard ratios per interquintile range of 0.93 (95% CI, 0.88-0.99), 0.78 (0.70-0.85), and 0.88 (0.79-0.98), respectively, and nonsignificantly with lower coronary heart disease risk (0.94; 0.88-1.00). Relationships were similar for LA evaluated across quintiles.”

Ook wordt er een verlaagd risico gevonden op diabetes mellitus type II [77]:

“In multivariable-adjusted pooled analyses, higher proportions of linoleic acid biomarkers as percentages of total fatty acid were associated with a lower risk of type 2 diabetes overall (risk ratio [RR] per interquintile range 0·65, 95% CI 0·60-0·72, p<0·0001; I2=53·9%, heterogeneity=0·002). The associations between linoleic acid biomarkers and type 2 diabetes were generally similar in different lipid compartments, including phospholipids, plasma, cholesterol esters, and adipose tissue.”

… en vroegtijdig overlijden [78]:

“In prospective cohort studies, higher LA intake, assessed by dietary surveys or biomarkers, was associated with a modestly lower risk of mortality from all causes, CVD, and cancer. These data support the potential long-term benefits of PUFA intake in lowering the risk of CVD and premature death.”

Overzicht van studieresultaten waarin gekeken is naar de omega 3-index

Overzicht van verschillende soorten studies waarbij de omega-3 index is meegenomen (zonder de intentie om volledig te willen zijn). Suppletie met EPA+DHA laat de omega-3 index stijgen, maar niet altijd het risico op cardiovasculaire uitkomsten.