Er zijn steeds meer commerciële bedrijven waarbij je met een vingerpriktest je omega-3 index kunt laten meten. Is die aan de lage kant, dan zou je (onder andere) een verhoogd risico op hart- en vaatziekten hebben. Het verhogen van de omega-3 index is dan het advies. Dat kun je doen meer vette vis te eten of door een visoliesupplement te slikken. Met dat laatste zou je op een relatief eenvoudige wijze je cardiovasculaire gezondheid kunnen verbeteren. Zit daar iets in?

De omega-3 vetzuren

Vetzuren komen in de vrije vorm voor, maar ook  als onderdeel van triglyceriden, fosfolipiden en cholesterolesters. In onze voeding zitten ze meestal in de vorm van triglyceriden. Dit zijn esters van een molecuul glycerol, met daaraan gebonden drie vetzuren. Een vetzuur heeft een ruggengraad van meestal een even aantal koolstofatomen (in zuivel zitten ook kleine hoeveelheden vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen). Dat aantal kan lopen van 2 tot 22 en meer. Het aantal koolstofatomen bepaalt of het een korte, middellange, lange of erg lange vetzuurketen is.

Bij sommige vetzuren zijn de koolstofatomen met elkaar verbonden met één enkele binding. Dit zijn de verzadigde vetzuren. Wanneer er een waterstofatoom ontbreekt ontstaat er een dubbele binding tussen twee koolstofatomen. Het vetzuur krijgt dan een knik en het smeltpunt wordt lager. Dit zijn de onverzadigde vetzuren. Is er één dubbele binding dan spreken we van een enkelvoudig onverzadigd vetzuur. Is er meer dan één dubbele binding dan spreken we van een meervoudig onverzadigd vetzuur.

Een vetzuur heeft twee uiteinden. Aan de ene kant zit een carboxylgroep (-COOH), en aan de andere kant een methylgroep (-CH3). Een omega-X vetzuur (of ‘ω’ of ‘n’) geeft aan op welke plaats (X), gerekend vanaf het methyl-einde de eerste dubbele binding zich bevindt. Dit wordt ook wel aangeduid met de laatste letter van het Griekse letter ‘ω’ (kleine letter) of ‘Ω’ (hoofdletter). Bij een omega-3 vetzuur zit de dubbele binding tussen het derde en vierde koolstofatoom, gerekend vanaf het methyl-einde. Een omega-vetzuur is dus altijd een onverzadigd vetzuur. De drie bekendste omega-3 vetzuren zijn:

  • ALA (alfa-linoleenzuur) is een essentieel omega-3 vetzuur met een ketenlengte van 18 koolstofatomen en 3 dubbele bindingen.
  • EPA (eicosapentaeenzuur) is een omega-3 vetzuur met een ketenlengte van 20 koolstofatomen en 5 dubbele bindingen.
  • DHA (docosahexaeenzuur) is een omega-3 vetzuur met een ketenlengte van 22 koolstofatomen en 6 dubbele bindingen.

Bij bovenstaande vetzuren bevindt de eerste dubbele binding zich op de derde plaats, gerekend vanaf het methyluiteinde. In theorie kan het lichaam vanuit het plantaardige omega-3 vetzuur ALA ook EPA en vervolgens DHA vormen, maar dit proces is inefficiënt [1].

De eigenschappen van EPA en DHA

De eigenschappen van EPA en DHA in het lichaam zijn divers en complex. Ze hebben overeenkomstige, maar ook verschillende effecten. Algemene eigenschappen zijn:

  • Ze kunnen net als andere vetzuren gebruikt worden voor de energievoorziening.
  • Ze kunnen ingebouwd worden in het celmembraan van cellen (met name in fosfolipiden). Dit heeft invloed op de viscositeit en samenstelling van het celmembraan en daarmee op de functie van de cel.
  • Ze kunnen dienen voor de synthese van eicosanoïden (prostaglandines, tromboxanen, leukotriënen). Dit zijn signaalmoleculen op basis van vetzuren met 20 koolstofatomen (eicosi = 20), die betrokken zijn bij onder andere ontstekingsreacties, de immuunrespons, de nierfunctie, de bloedstolling, pijn en bloeddrukregulatie.
  • Ze kunnen dienen voor de synthese van resolvines. Dit zijn metabolieten van EPA en DHA die betrokken zijn bij ontstekingsreacties.

Deze vetzuren zijn met name onderzocht in relatie tot hart- en vaatziekten.

EPA+DHA

  • EPA en DHA dragen bij tot de instandhouding van de normale bloeddruk [2]. Deze claim mag alleen gevoerd worden wanneer het voedingsmiddel zorgt voor een inname van tenminste 3 gram EPA+DHA per dag.
  • EPA en DHA dragen bij tot de instandhouding van normale triglyceridengehalten in het bloed [2]. Deze claim mag alleen gevoerd worden wanneer het voedingsmiddel zorgt voor een inname van tenminste 2 gram EPA+DHA per dag.
  • EPA en DHA dragen bij tot de normale werking van het hart [2]. Deze claim mag alleen gevoerd worden wanneer het voedingsmiddel zorgt voor een inname van tenminste 250 mg EPA+DHA per dag.

DHA

  • DHA draagt bij tot de instandhouding van normale triglyceridengehalten in het bloed [3]. Deze claim mag alleen gevoerd worden wanneer het voedingsmiddel zorgt voor een inname van tenminste 2 gram DHA per dag.
  • DHA draagt bij tot de instandhouding van de normale hersenfunctie [4]. Deze claim mag alleen gevoerd worden wanneer het voedingsmiddel zorgt voor een inname van tenminste 250 mg DHA per dag.
  • DHA draagt bij tot het instandhouding van een normaal gezichtsvermogen [3]. Deze claim mag alleen gevoerd worden wanneer het voedingsmiddel zorgt voor een inname van tenminste 250 mg DHA per dag.
  • De inname van DHA draagt bij tot de normale visuele ontwikkeling van zuigelingen tot de leeftijd van 12 maanden [5]. Deze claim mag alleen gevoerd worden wanneer de zuigelingenvoeding zorgt voor een inname van ten minste 0,3 % DHA van de totale hoeveelheid vetzuren.
  • De inname van DHA door de moeder draagt bij tot de normale ontwikkeling van de ogen bij de foetus en bij zuigelingen die borstvoeding krijgen [4]. Deze claim mag alleen gevoerd worden wanneer het voedingsmiddel zorgt voor een inname van tenminste 200 mg DHA per dag.
  • De inname van DHA door de moeder draagt bij tot de normale ontwikkeling van de hersenen bij de foetus en bij zuigelingen die borstvoeding krijgen [6]. Deze claim mag alleen gevoerd worden wanneer het voedingsmiddel zorgt voor een inname van tenminste 200 mg DHA per dag.

Wat is de aanbevolen inname van EPA+DHA?

De aanbeveling van EPA+DHA in Nederland is verwarrend en daarvoor moeten we terug naar 2001. In 2001 heeft de Gezondheidsraad de Voedingsnormen voor energie, eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten uitgebracht. Daarin wordt voor volwassenen 200 mg EPA+DHA aanbevolen [7]:

“Op basis van het beschermende effect voor hart- en vaatziekten stelt de commissie de adequate inneming voor n-3 vetzuren uit vis voor volwassenen vast op een gemiddelde dagelijkse inneming van 0,2 gram n-3 vetzuren uit vis. Dit komt overeen met 70-280 gram vette vis per week.”

In 2006 zijn de Richtlijnen goede voeding verschenen waarin de aanbeveling EPA+DHA werd verhoogd van 200 mg naar 450 mg per dag [8]:

“Recente onderzoeksresultaten suggereren dat de huidige Nederlandse voedingsnorm voor visolievetzuren van 200 mg per dag – die ook beoogt het risico op chronische ziekten zoveel mogelijk te verminderen – aan de lage kant is. Op grond van de thans beschikbare onderzoeksgegevens zou deze hoeveelheid volgens analyses van het Amerikaanse Dietary Guidelines Advisory Committee 2005 en het Engelse Scientific Advisory Committee on Nutrition moeten liggen op het niveau van 450 mg per dag.”

In 2015 zijn de nieuwe Richtlijnen goede voeding verschenen die de oude uit 2006 hebben vervangen. Daarin is het visadvies op basis van nieuwe wetenschappelijke studies naar beneden bijgesteld, zonder dat er een specifieke aanbeveling voor EPA+DHA wordt gedaan [9]:

“Eet een keer per week vis, bij voorkeur vette vis.”

Dat heeft ertoe geleid dat momenteel de Voedingsnormen uit 2001 (die momenteel geactualiseerd worden) weer van toepassing zijn en dat is 200 mg EPA+DHA per dag. De EFSA geeft een aanbeveling van 250 mg per dag [10]:

“An intake of 250 mg per day of eicosapentaenoic acid plus docosahexaenoic acid appears to be sufficient for primary prevention in healthy subjects. Therefore, and taking into account that available data are insufficient to derive an Average Requirement, the Panel proposes to set an Adequate Intake of 250 mg for eicosapentaenoic acid plus docosahexaenoic acid for adults based on cardiovascular considerations.”

Hoeveel EPA+DHA krijgen we binnen?

De inname van EPA+DHA is in veel Europese landen, voor de verschillende populatiegroepen suboptimaal [11]:

“In 26% of the countries, mean eicosapentaenoic acid and/or docosahexaenoic acid intake was as recommended.”

In Nederland eten we niet zoveel vis, schaal- en schelpdieren. Volwassenen (19-79 jaar) komen gemiddeld op 19 gram/dag [12]. Gemiddeld eet 34% van de volwassenen één keer per week vis zoals aanbevolen, waarvan 42% vette vis is. Vis, schaal- en schelpdieren zijn veruit de belangrijkste bronnen van EPA+DHA. Volwassenen hebben een gemiddelde inname van EPA+DHA van 177 mg/dag, waarvan 14 mg afkomstig is van voedingssupplementen [12]. Meer dan de helft haalt dus niet de aanbevolen inname van 200 mg/dag. Dat geldt overigens ook voor het omega-3 vetzuur α-linoleenzuur. De adequate inname daarvan is namelijk 1 en% en de gemiddelde inname ligt op 0,7 en%.

Hoeveel EPA+DHA is veilig?

De ‘European Food and Safety Authority‘ (EFSA) heeft in 2012 gekeken of er een anvaardbare bovengrens opgesteld kon worden voor EPA en EPA [13]. Ze vonden echter dat daar onvoldoende gegevens voor beschikbaar waren. Ze geven wel aan dat tot 5 gram EPA+DHA per dag in ieder geval veilig is voor volwassenen in de algemene populaite. In hoeverre hogere doseringen veilig zijn is onduidelijk. Hoge doseringen kunnen de bloedstolling remmen, maar dit lijkt niet voor problemen te zorgen in de vorm van bloedingen [13].

Het celmembraan en EPA+DHA

Het celmembraan houdt de cel bij elkaar en maakt het mogelijk dat bepaalde stoffen selectief in en uit de cel kunnen. We noemen het celmembraan dan ook semi-permeabel (half doorlaatbaar). Het is opgebouwd uit een dubbele lipidenlaag van fosfolipiden (75-80%), cholesterol (10-20%) en glycosfingolipiden (2-5%) die het membraan een zekere viscositeit en flexibiliteit geven [14]. Een fosfolipide lijkt op een tryglyceriden. In plaats van drie vetzuren aan het glycerolmolecuul zitten er twee vetzuren en een fosfaatgroep aan gebonden. Aan de fosfaatgroep kunnen vervolgens andere kleine moleculen gebonden zijn zoals choline, serine en inositol.

De meest voorkomende fosfolipiden in het celmembraan zijn fosfatidylcholine (45-55%), fosfatidylethanolamine (15-25%), fosfatidylinositol (10-15%) fosfatidylserine (2-10%), sfingomyeline (5-10%) en cardiolipin (2-5%) [14]. Een fosfolipide heeft een hydrofiele kop en een hydrofobe staart. In het celmembraan liggen de hydrofobe staartjes tegen elkaar aan. De buitenkant van de cel is dus hydrofiel, waardoor in water oplosbare stoffen het celmembraan niet zomaar kunnen passeren (tenzij ze klein genoeg zijn).

In het celmembraan, tussen de fosfolipiden, zitten ook koolhdraten en talloze eiwitten (membraan-eiwitten). In totaal bestaat meer dan de helft van het celmembraan uit eiwitten. Deze kunnen een stukje in het celbraan zitten (perifere membraan-eiwitten) of er helemaal doorheen steken (integrale membraan-eiwitten). Deze membraan-eiwitten (al dan niet gebonden aan een suikermolecuul) hebben talloze functies, waaronder:

  • Het mogelijk maken van transport van stoffen in en uit de cel (transport-eiwitten).
  • Het doorgeven van signalen (bijvoorbeeld genexpressie) die, onder andere via hormonen en neurotransmitters, de cel bereiken (receptor-eiwitten).
  • Enzymwerking  (membraangebonden enzymen).
  • Communicatie met andere cellen, bijvoorbeeld in het immuunsysteem.
  • Aanhechtingsplaats voor het interne cytoskelet.

De samenstelling van de vetzuren in het celmembraan is niet constant en voeding heeft daar invloed op. Een deel van de vetzuren die we eten wordt in het celmembraan ingebouwd, waaronder EPA en DHA [15]. Nagenoeg altijd meer DHA dan EPA, maar de verhouding  ervan en de snelheid van inbouwen is afhankelijk van het type cel. EPA wordt  sneller ingebouwd dan DHA. De fosfolipiden van bloedcellen die betrokken zijn bij afweerreacties bestaan bij een Westerse voeding voor ongeveer 15-20% uit arachidonzuur en 2,5-4% uit EPA+DHA [15]. Daarmee heeft voeding invloed op de vloeibaarheid van het celmembraan en daarmee ook de op celfuncties.

Omega-3 en -6 en ontstekingen

In essentie zijn ontstekingen bedoelt voor het behoud van een goede gezondheid. Ontstekingen treden op bij beschadiging van weefsel waardoor verdere beschadiging wordt voorkomen en herstel kan optreden. In normale situaties verdwijnen ze vanzelf door de aanwezigheid van negatieve feedback-mechanismen. Een chronische onbalans daarin, waarin ontstekingen blijven sluimeren (laaggradige ontstekingen), kan de gezondheid wel schaden. We weten nu dat laaggradige ontstekingen een belangrijke rol spelen bij veel gezondheidsproblemen, waaronder diabetes mellitus type II, hart- en vaatziekten, obesitas, inflammatoire darmziekten (de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), astma en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis.

Een belangrijk vetzuur in het celmembraan is het omega-6 vetzuur arachidonzuur, dat gevormd wordt uit linoleenzuur. Door externe stimuli, bijvoorbeeld endotoxines van pathogene bacteriën of verwonding, wordt dit vetzuur met behulp van het enzym fosfolipase A2 (dat geremd wordt door steroïden) uit het celmembraan gehaald en via cyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX) of cytochrome P450 enzymen omgezet in cellulaire mediatoren zoals eicosanoïden (tromboxanen, prostaglandinen, leukotriënen, lipoxinen) en cytokinen. Deze stoffen hebben een reeks van effecten die betrokken zijn bij het reguleren van onder andere ontstekingen, het immuunsysteem, de bloedstolling, de contractie van gladde spiercellen en de nierfunctie. Ze hebben overwegend ontstekingsbevorderende eigenschappen. EPA+DHA hebben daar invloed op omdat ze de plaats van arachidonzuur in het celmembraan kunnen innemen, waardoor minder substraat aanwezig is voor de vorming van ontstekingsbevorderende stoffen [15]. Een ander mechanisme waardoor EPA+DHA ontstekingsremmend zou zijn, is de binding aan het eiwit PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) waardoor de activatie van het eiwitcomplex NF-κB (nuclear factor-kappa-B) wordt geremd. Dit eiwitcomplex is betrokken bij de genexpressie van ontstekingsfactoren. Een meta-analyse, waarin gekeken is naar de effecten van EPA+DHA op de ontstekingsmarkers CRP, IL-6 en TNF-α bij zowel gezonde deelnemers als deelnemers met chronische automimuunziekten en chronische niet-auto-imuunziekten ondersteunt dit [16]:

  • Bij de gezonde deelnemers verlaagde EPA+DHA het CRP (n=16) en TNF-α (n=6).
  • Bij deelnemers met chronische niet-auto-imuunziekten verlaagden EPA+DHA het CRP (n=44) en IL-6 (n=29).
  • Bij deelnemers met chronische auto-imuunziekten verlaagden EPA+DHA het CRP (n=3) (geen studies naar IL-6).

De dosering varieerde van 80 tot 5.400 mg/dag. Een kanttekening daarbij is dat van de geïncludeerde studies het merendeel vaak geen daling laat zien en soms zelfs een stijging van het CRP. Ook in verschillende sub-analyses wordt niet altijd een significant effect gevonden.

In theorie zou een hoge inname van linolzuur ontstekingsbevorderend zijn. Er wordt immers arachidonzuur uit gevormd wat een precursor is van ontstekingsbevorderende stoffen. We zien echter geen significante veranderingen in de hoeveelheid arachidonzuur in fosfolipiden (plasma/serum) wanneer de linolzuurinname veranderd [17]. Een mogelijke verklaring daarvoor is dat linolzuur maar voor een klein deel wordt omgezet in arachidonzuur (<0,5%) [18]. Daarnaast zien we niet dat een toename van de linolzuurinname tot een stijging van ontstekingsmarkers in het bloed leidt [19]. In een subanalyse werd wel een uitzondering gevonden. De ontstekingsmarker CRP steeg, wanneer het verschil in de linolzuurinname groter dan de mediaan was [19]:

“Our meta-analysis suggested that increasing dietary LA intake does not have a significant effect on the blood concentrations of inflammatory markers. However, the extent of change in dietary LA intake might affect the effect of LA supplementation on CRP.”

Productie van eicosanoïden vanuit arachidonzuur (ARA) [20].

Productie van eicosanoïden vanuit EPA en DHA [20].

Mogelijke voor- en nadelen van EPA en DHA (voor ernstige COVID-19 patiënten) [20].

De omega-3 index

De omega-3 index wordt meestal uitgedrukt als het percentage van de visvetzuren EPA (eicosapentaeenzuur) en DHA (docosahexaeenzuur) van het totaal aan vetzuren dat aanwezig is in het celmembraan van rode bloedcellen (zie onderstaande figuur).

Aan de linkerkant zie je een dwarsdoorsnede van een rode bloedcel. Aan de rechterkant zie je een uitvergroting van een stukje celmembraan ervan, bestaande uit een dubbele fosfolipidenlaag. Dit stukje celmembraan bestaat uit 100 vetzuren, waarvan 7 EPA of DHA (in rood aangegeven). Deze persoon zou dan een omega-3index hebben van 7%.

Maar het kan ook uitgedrukt worden als het percentage EPA+DHA in bloed, plasma of plasma fosfolipiden. Een voordeel van het meten in rode bloedcellen is dat er over langere tijd minder schommelingen zijn en dat het correleert met de hoeveelheid EPA +DHA in andere weefsels, waaronder het hart [21]. De vraag is overigens of de omega-3 index ook bruikbaar is bij bepaalde cardiometabole stoornissen [21]:

“Patients with type 1 and type 2 diabetes, major risk factors for CVD, have increased myocardial fatty acid uptake and oxidation and reduced glucose oxidation (40–42). Such changes in cardiac fatty acid uptake and metabolism reflect the plasticity of cardiac muscle metabolism for fuel utilization for energy production (42). Such findings also suggest that patients with chronic metabolic disease may have altered cardiac muscle fatty acid composition that may not be reflected in RBC phospholipids. As such, the omega-3 index in certain pathophysiological states may not accurately predict cardiac ω 3 PUFA content or health benefit.”

De ontwikkelaars van de omega-3 index zijn Clemens von Schacky (eigenaar van Omegametrix ) en William S Harris (eigenaar van Omegametrix). Zij stelden in 2004 de omega-3 index voor als nieuwe risicofactor voor overlijden aan coronaire hartziekten [22]:

“We have presented a case for the use of the Omega-3 Index as a risk stratification tool for CHD death. In addition, we have suggested that an Omega-3 Index level of ≥8% is a reasonable preliminary target value for reducing risk. The Omega-3 Index may represent a novel, physiologically relevant, modifiable, and independent marker of risk for death from CHD.”

Ze hebben deze test gestandaardiseerd en hun initialen eraan gegeven (HS Omega-3 Index). Volgens Clemens en Von Schacky zou (op basis van case-control studies en schattingen van suppletiestudies) de omega-3 index in rode bloedcellen minstens 8% moeten zijn. Hier is dus alleen gekeken naar overlijden aan coronaire hartziekten als uitkomstmaat. In de meeste landen wordt dat percentage niet gehaald en blijft men beneden de 6%. De data hebben overigens een beperkte betrouwbaar omdat het vaak relatief kleine steekproeven zijn die niet altijd representatief zijn voor de bevolking [23]. Een omega-3 index lager dan 2% wordt niet gevonden en een omega-3 index hoger dan 12% zelden. In Nederlands studies is een omega-3 index van 3,6-4,2% gevonden [23]. Dat is aan de lage kant aangezien in een studie bij 166 Amerikaanse veganisten (die geen visolie-supplement namen) een omega-3 index van gemiddeld 3,7 is gevonden [24]. Bij vegetariërs en met name veganisten wordt over het algemeen wel een 30-50% lagere EPA+DHA-status gevonden dan bij vleeseters (niet altijd met de omega-3 index gemeten).

 

Overzicht van de (berekende) omega-3 index in verschillende landen (afbeelding overgenomen van Stark, et al, 2016) [23].

Hoe verhoog je de omega-3 index?

De makkelijkste en meest effectieve manier om de omega-3 index te verhogen is met voeding. Denk bijvoorbeeld aan vette vis en suppletie met EPA+DHA. De benodigde dosering is afhankelijk van de baselinewaarde, de hoogte die je wilt bereiken en de vorm van de vetzuren (triglyceriden of ethylester). DHA lijkt de omega-3 index ook sterker te verhogen dan EPA [25]. Er zijn ook aanwijzingen dat EPA+DHA afkomstig van krill (fosfolipiden) door een hogere biobeschikbaarheid effectiever is om de omega-3 index te verhogen [26], maar daar moet meer onderzoek naar gedaan worden, want dat wordt niet altijd bevestigd [27]. Een studie laat zien dat je ongeveer 850 mg EPA+DHA in de vorm van ethylesters nodig hebt om van ~5,0% naar ~6,5% te gaan en ongeveer 1.500 mg EPA+DHA in de vorm van triglyceriden  om van ~4,0% naar 8,0% te gaan [28]. De individuele respons kan wel sterk verschillen, wat voorspellen lastig maakt. Mogelijk dat genetische verschillen (polymorfisme) daarvoor verantwoordelijk zijn.

Benodigde hoeveelheid EPA+DHA om een omega-3 index van ca. 8% in ca. 13 weken, afhankelijk van de baseline omega-3 index en de vorm (ethylester of triglyceriden) [28].

Interessant is ook om te weten hoe snel de omega-3 index daalt wanneer gestopt wordt met het nemen van EPA+DHA. Dat is getest [29]. In een studie kregen de deelnemers (n=20) gedurende acht weken lijnzaadolie (3.510 mg alfa-linoleenzuur + 900 mg linolzuur) of visolie (1.296 EPA + 864 mg DHA). In week 0, 4, 8, 10, 12, 14, 16, en 24 is de omega-3 index bepaald. Na acht weken suppletie steeg de concentratie EPA en DHA het celmembraan van rode bloedcellen met respectievelijk 300 en 42%. Ook de omega-3 index steeg tot 7,75% en hield dat niveau tot ongeveer de twaalfde week (vier weken post-suppletie). Daarna daalde de omega-3 index geleidelijk. De inname van alfa-linoleenzuur had nauwelijks effect op de concentratie EPA en DHA in het celmembraan. Voor iedere gram steeg de concentratie met 0,1%.

Overzicht van het verloop van de omega-3 index tijdens en na acht weken suppletie met visolie en lijnzaadolie [29]. Week 0-8 is de suppletieperiode, week 8-24 is de post-suppletieperiode (washout).

Door alleen vis te eten is een omega-3 index van >8% moeilijk te halen [28, 30, 31]. In een Amerikaanse cross-sectionele studie wordt gevonden dat slechts 17% van de deelnemers die ≥2 porties vis per week aten een omega-3 index had van ≥8% (zie onderstaande figuur). Kijk je naar het advies van de Gezondheidsraad (één keer per week vis), dan zou 3% van de mensen een omega-3 index van ≥8% halen. Daar moet wel bij gezegd worden dat de Gezondheidsraad alleen naar de Nederlandse top tien van ziekten, gemeten naar sterfte, verloren levensjaren en ziektelasten heeft gekeken en niet naar de omega-3 index als uitkomstmaat. Dus al zou bij het advies van de Gezondheidsraad de omega-3 index beneden de 8% blijven, meer vis eten laat niet meer gezondheidsvoordelen zien. Of het consumptieniveau moet onrealistisch hoog worden (minimaal vijf porties/week ten opzichte van minder dan eens per maand) [12].

Met vier keer in de week een moot zalm van 125 gram krijg je gemiddeld 1.000 mg EPA+DHA per dag binnen. En met dezelfde hoeveelheid kabeljauw haal je gemiddeld de 200 mg EPA+DHA per dag niet. Daarnaast hebben ook geslacht, roken, lichamelijke activiteit en genen invloed op de omega-3 index en lijken er ‘responders‘ te zijn die goed reageren op EPA+DHA-suppletie en ‘non-responders‘ die daar  minder goed op reageren en waarbij de omega-3 index minder snel en sterk verhoogd zal worden [32].

Soorten visoliesupplementen

Tegenwoordig zijn er verschillende visoliesupplementen op de markt:

  • Als capsule of vloeibaar.
  • Als ethylester, (veresterde) triglyceriden, fosfolipiden (krill) of vrije vetzuren.
  • In verschillende doseringen.
  • Hoog geconcentreerd of laag geconcentreerd (soms bestaat maar een klein deel van de omega-3 vetzuren uit EPA en DHA).
  • Met verschillende verhoudingen EPA en DHA. Meestal in de verhouding 3:2, soms ook met alleen EPA of alleen DHA. Algenolie bevat meestal voornamelijk DHA.
  • Afkomstig van vis (kweek of wild), krill of algen.
  • Met verschillende productietechnieken (CO2-extractie, vloeibare chromatografie, moleculaire distillatie).
  • Met hoge of lage Totox-waarde (maat voor de mate van oxidatie van een vet of olie).
  • Met of zonder antioxidant.
  • In uiteenlopende prijsklassen.

In de natuur bestaat een triglyceriden uit verschillende soorten vetzuren. Een visolie-supplement dat bestaat uit natuurlijke triglyceriden zal daarom een relatief lage concentratie EPA+DHA bevatten (<33%). Dat hoeft zeker niet slecht te zijn, al zul je dan wel meer capsules moeten slikken om dezelfde hoeveelheid EPA+DHA binnen te krijgen als met een hoger geconcentreerd visoliesupplement. Daardoor krijg je er ook meer calorieën binnen. Dat kan oplopen wanneer je een hoge dosering en dus veel capsules slikt. Niet zelden bevat een visoliesupplement van 1.000 mg zo’n 300 mg  EPA+DHA. Een bestaand voorbeeld van een visoliesupplement:

Ingrediënten
Per dagdosering (van 1 softgel):
– Visolie (triglyceride) 1000 mg
Waarvan:
  – EPA (eicosapentaëenzuur) 180 mg
  – DHA (docosahexaëenzuur) 120 mg
– Vitamine E (d-alfa-tocoferol) 5 mg 

Wanneer je dagelijks 3.000 mg EPA+DHA wilt binnenkrijgen, zul je iedere dag tien van deze softgels moeten slikken. Daarmee krijg je ook 90 kcal binnen, wat ongeveer evenveel is als een glas frisdrank.

Fabrikanten kunnen een hogere concentratie krijgen door EPA en DHA van het glycerolmolecuul af te halen en aan een ethanolmolecuul te binden. Dit worden ethylesters genoemd. Deze vorm wordt meestal gebruikt in wetenschappelijke studies. Een andere manier is om de vetzuren van het glycerolmolecuul af te halen en er alleen maar EPA en DHA aan te binden. Dit worden herveresterde triglyceriden genoemd.

EPA en DHA kunnen ook gewonnen worden uit krill. Dat zijn kleine garnaalachtige schaaldiertjes die onder aan de voedselketen staan. De vetzuren EPA en DHA zitten daar niet als triglyceriden in, maar als fosfolipiden, meestal fosfatidylcholine of fosfatidylserine. Hierbij is een glycerolmolecuul niet gebonden aan drie, maar aan twee vetzuren (EPA of DHA). Aan de derde bindingsplaats zit een fosfaatgroep waar weer choline of serine aan is gebonden.

Onderzoek naar de omega-3 index/EPA+DHA

Er kan niet ontkent worden dat de omega-3 index in onderzoeken meegenomen wordt [33-56]. Een probleem is dat de studies vaak een observationel opezet hebben. Niet zelden worden er case-controlestudies aangehaald. De bewijskracht van dergelijke studies is beperkt omdat de patiënten (cases) op meer punten van de controlegroep verschillen (aandoening, comorbiditeit, cardiometabole risicofactoren, leefstijl) dan alleen de omega-3 index. De bruikbaarheid van de omega-3 index wordt ondersteunt door mechanische plausibiliteit, maar we willen dit graag bevestigd zien in goed opgezetten RCT’s. Die ontbreken momenteel. Een overzicht van de wetenschappelijke literatuur rondom de omega-3 index:

  • In 2016 is er een meta-analyse verschenen met cohort-studies, waarin gekeken is naar biomarkers voor de consumptie van omega-3 vetzuren afkomstig van vis (EPA, DHA, DPA) en planten (ALA) en de relatie met hart- en vaatziekten en overlijden daaraan [57]. In totaal zijn er 19 studies meegenomen, met 45.367 deelnemers. De meeste studies waren prospectieve cohorten (n=10), een deel was prospectief nested case-control (n=7) en een klein deel was retrospectief case-control (n=2). De biomarkers die gemeten zijn waren afkomstig van fosfolipiden (in plasma of rode bloedcellen) (n=10), totaal plasma (n=4), vetweefsel (n=4) en cholesterolesters (n=1). Voor de individuele vetzuren worden soms verlaagde risico’s gevonden. Aan de omega-3 index is weinig aandacht besteed. De som van EPA+DHA+DPA in fosfolipiden was wel geassocieerd met een 12% verlaagd risico op fatale coronaire hartziekten. Van de zes studies keek er eentje naar de vetzuren in rode bloedcellen en daar werd geen verlaagd risico gevonden (de Physicans’ Health Study). Er zijn geen resultaten op andere uitkomsten vermeld.
  • In de vorige meta-analyse uit 2016 is niet specifiek naar de omega-3 index gekeken. William Harris en collega’s hebben daarom gezocht naar studies in die meta-analyse die geschikt waren om met een formule de die omega-3 index te berekenen om vervolgens te kijken naar het risico op overlijden aan coronaire hartziekten [58]. De formules waren:
    • Omega-3 index = 0,0452 x (plasma EPA + DPA + DHA) + 0,2214
    • Omega-3 index = 0,851 x (plasma fosfolipiden EPA + DPA + DHA) + 0,0047

Uiteindelijk kon van tien studies de omega-3 index worden berekend. De gemiddelde omega-3 index was 6,1%. De mediaan van het laagste en hoogste kwintiel was respectievelijk 4,2% en 8,3%. Een berekening laat zien dat een stijging van de omega-3 index van 4% naar 8% het risico op overlijden aan coronaire hartziekten met 30% verlaagden. Dit blijft echter gebaseerd op observationele cohort-studies.

  • Veel studies, reviews en ingezonden brieven over de omega-3 index zijn opgezet, uitgevoerd en geschreven door de ontwikkelaars van de omega-3 index (Clemens von Schacky en William S Harris). Een kritische houding is dan nodig. De onzekerheden blijven dan bijvoorbeeld vaak onderbelicht en studies die geen gunstige resultaten laten zien worden niet altijd genoemd [59].
  • RCT’s waarin EPA+DHA is vergeleken met placebo laten wisselende resultaten op hart- en vaatziekten en vroegtijdig overlijden zien. Dat zien we ook terug in meta-analyses met dergelijke studies [60-65]. Een uitgebreide meta-analyse uit 2020 (Cochrane review) laat zien dat EPA+DHA (500->5.000mg/dag) het risico op coronaire hartziekten en sterfte aan hart- en vaatziekten verlaagt [64]. Een effect op vroegtijdig overlijden, cardiovasculaire incidenten, beroerte en aritmie werd niet gevonden. De verschillen in relatieve risico’s met eerdere meta-analyses zijn niet groot, maar maken dat een effect soms niet meer statistisch significant is, of juist wel [64] (zie resultaten).

De meest recente meta-analyse is gebaseerd op de bovengenoemde Cochrane-review, met als enige verschil in de inclusiecriteria dat vier studies waarin ook voedingsadvies is gegeven zijn geëxcludeerd (n=5.639) [65]:

“The current analysis builds on the work of Abdelhamid et al but differs in the choice of what trials to include, focusing only on studies for which the intervention is EPA/DHA supplementation, and not dietary advice. “

De Cochrane-review heeft daar wel naar gekeken, maar vond geen verschillen in primaire uitkomsten [64]:

“We found no statistically significant differences between dietary advice subgroups and supplemental foods or capsule subgroups for primary outcomes. This may mean that health effects between the two types of intervention are not different, but it is likely that our analysis was underpowered to see any such differences if they exist.”

De meest recente meta-analyse laat zien dat EPA+DHA (400-5.500 mg/dag) het risico op coronaire hartziekten, sterfte aan coronaire hartziekten en een (fataal) hartinfarct verlaagt [65].

UitkomstStudiesRR (95% BI)Heterogeniteit (I²)
Hart- en vaatziekten39 (n=134.843)0,95 (0,90-1,00)41%, matig
Hartinfarct24 (n=130.487)0,87 (0,80-0,96)*28%, laag
Coronaire hartziekten28 (n=131.306)0,90 (0,84-0,97)*40%, matig
Fataal hartinfarct14 (n=78.981)0,65 (0,46-0,91)*29%, laag
Sterfte coronaire hartziekten22 (n=122.231)0,91 (0,85-0,98)*2%, laag

Overzicht van de resultaten van de meest recente meta-analyse [65]. *=significant effect (p<0,05).

De relatieve risico’s (RR) in deze en voorgaande meta-analyses liggen vaak rond de 1. Voor een beter begrip hebben de auteurs van de Cochrane review hebben de ‘number needed to treat‘ (NNT) uitgerekend. Dit getal geeft aan hoeveel mensen EPA+DHA zouden moeten suppleren om bij één iemand de gewenste uitkomst te krijgen. Om te voorkomen dat één persoon een coronair incident krijgt, zouden 167 mensen hun EPA+DHA moeten verhogen. Om te voorkomen dat één persoon sterft aan een coronaire ziekte, zouden 334 mensen hun EPA+DHA moeten verhogen. In de meest recente meta-analyse zijn ook absolute risico (AR) gegeven [65]:

    • 7 minder coronaire hartziekten per 1.000 personen.
    • 3 minder sterfgevallen aan coronaire hartziekten per 1.000 personen.
    • 4 minder hartinfarcten per 1.000 personen.
    • 3 minder fatale hartinfarcten per 1.000 personen.

Mogelijke verklaringen voor de inconsistente bevindingen zijn dat a) het gebruik van medicijnen (bloeddrukverlagers en statines) het effect van visolie laat ondersneeuwen, b) er niet gekeken is naar de omega-3 index (baselinewaarde en de mate van stijging) en c) verschil in gebruikte visoliesupplement en dosering, d) verschil in het gebruikte placebo en d) verschil in gezondheidskarakteristieken van de deelnemers. In de Cochrane-review wordt bijvoorbeeld alleen een verlaagd risico op coronaire incidenten gevonden wanneer in de controlegroep minder dan 50% van de deelnemers een statine gebruikte. Opmerkelijk is dat dan wel een verhoogd risico op beroerte wordt gevonden (RR: 1,14; BI: 1,01-1,29).

  • Twee grote studies, de Amerikaanse VITAL- (VITamin D and OmegA-3 TriaL ) en de Engelse ASCEND-studie (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) waarin de deelnemers 840 mg EPA+DHA of placebo kregen, lieten over het algemeen teleurstellende resultaten zien [66, 56]:

“In this primary prevention trial with a median follow-up of 5.3 years, supplementation with n−3 fatty acids at a dose of 1 g per day did not lead to a significantly lower incidence of the primary end points of major cardiovascular events (a composite of myocardial infarction, stroke, and death from cardiovascular causes) or invasive cancer than placebo. Analyses of the components of the primary composite cardiovascular end point suggested that the risk of myocardial infarction was lower in the n−3 group than in the placebo group and that there was no significant difference in the incidence of death from cardiovascular causes or stroke.” [66]

“Patients with diabetes and no evidence of cardiovascular disease who received a daily regimen of 1-g capsules of n−3 fatty acids did not have a significantly lower incidence of serious vascular events than those who received placebo after a follow-up of 7.4 years. There also was no significant between-group difference in the incidence of a secondary composite outcome of serious vascular events or revascularization. In exploratory analyses, there were fewer vascular deaths (which represented 28% of all deaths) in the fatty acid group than in the placebo group, regardless of whether deaths from intracranial hemorrhage were excluded.” [56]

In beide studies was bij aanvang geen verschil in de omega-3 index tussen beide groepen. In de VITAL-studie steeg de omega-3 index van 2,7% naar 4,1% (+54,7%) en in de ACENT-studie van 7,1% naar 9,1% (32,5+%). Mogelijk dat in de Vital-studie de omega 3-index te laag bleef en in de ACENT-studie de omega-3 index bij aanvang al te hoog was om een gunstig effect te detecteren. Of niet? In andere studies (met een zwakkere studie-opzet) waarin gunstige associaties zijn gevonden zijn de stijgingen ook beperkt en halen ze de 5,5% niet:

“Compared with a red blood cell membrane n-3 polyunsaturated fatty acid level of 3.3% of total fatty acids (the mean of the lowest quartile), a red blood cell n-3 polyunsaturated fatty acid level of 5.0% of total fatty acids (the mean of the third quartile) was associated with a 70% reduction in the risk of primary cardiac arrest (OR, 0.3; 95% CI, 0.2 to 0.6).” [33]

Whole blood long-chain omega-3 FA (eicosapentaenoic acid [EPA] plus docosahexaenoic acid [DHA]) content was 29% lower in patients than in controls (1.7 +/- 0.9% vs 2.4 +/- 1.4%, p <0.001), whereas trans FA content was not different (2.1 +/- 0.7% vs 2.0 +/- 0.9%, p = NS).” [34]

“The mean level of total long-chain n–3 fatty acids was significantly lower among the men who died suddenly than among the controls (4.82±1.31 vs. 5.24±1.32 percent of total fatty acids, P=0.01).” [38]

Of een controlegroep met een omega-3 index van 11,8% die nog een verlaagd risico laat zien op een niet fataal hartinfarct vergeleken met ‘cases‘ met een omega-3 index van 9,6% [36]:

“The Omega-3 Index was significantly lower in the cases than the controls (9·57 v. 11·81 %; P,0·001).”

Uit dergelijke studies blijft onduidelijk wat de optimale omega-3 index dan zou moeten zijn en wanneer het verhogen ervan zinvol is. In een RCT wordt bijvoorbeeld niet gevonden dat het verhogen van de omega-3 index van 4,5% naar 8,8% (met 3,4 gram EPA+DHA)) een gunstig effect heeft op de endotheelfunctie, ontstekingsmarkers (hsCRP, IL-1ß, IL-6, TNF-α) en de insuline- en glucosespiegel [67].

  • Recent zijn de resultaten gepubliceerd van de omvangrijke STRENGTH-studie (STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh CV Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia) [68]. In deze studie kregen de deelnemers (n=13.078) met een hoog risicoprofiel en hyperlipedemie dagelijks 4 gram visolie (Epanova) of 4 gram maïsolie. Epanova bestaat voor tenminste 85% uit meervoudig onverzadigde vetzuren, waarvan het merendeel EPA en DHA in de vorm van vrije vetzuren. De primaire uitkomstmaat was ‘Major Adverse Cardiovascular Events’ (MACE), te weten cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, bypass-operatie en ziekenhuisopname voor onstabiele angina pectoris. Na een tussentijdse analyse is de studie vroegtijdig gestopt op advies van een ‘Independent Data Monitory Committee‘, omdat de kans op een klinisch voordeel klein was en omdat er in de groep die Epanova kreeg een verhoogd risico op atriumfibrilleren werd gevonden (HR: 1,69; 95% BI: 1,29-2,21) [68]:

“On January 8, 2020, when 1384 primary end points had been recorded in 13 078 randomized patients, the independent DMC recommended termination of the trial due to a low probability of demonstrating a clinical benefit of omega-3 CA compared with corn oil. This decision was based on the data crossing the futility boundary prespecified in the group sequential monitoring plan in conjunction with an increased risk of atrial fibrillation.”

Interessant is dat een verhoogd risico op atriumfibrilleren ook in de REDUCE-IT-studie werd gevonden. Dit is een studie waarin de deelnemers 4 gram EPA (Icosapent) kregen [69]. Tussen de groepen werd na een mediaan van 42 maanden geen verschil gevonden in de primaire uitkomstmaat. In de groep die Epanova kreeg daalde wel de triglyceriden (-19 versus -9%) en de ontstekingsmarker hs-CRP (-20% versus -6,3%) vergeleken met de groep die maïsolie kreeg (19% versus -9%). Ook verlaagde Epanova de kans op coronaire incidenten bij deelnemers met hart- en vaatziekten bij aanvang (HR: 0,85; 95% BI: 0,75-0,97), maar dit is niet gecorrigeerd voor ‘multiplicity’.

UitkomstStudie 1Studie 2Studie 3Studie 4
RR (95% BI)RR (95% BI)RR (95% BI)RR (95% BI)
Sterfte0,97 (0,93-1,01)
HVZ †0,93 (0,85-1,00)0,92 (0,88-0,97)*0,92 (0,86-0,99)*
HVZ0,97 (0,93-1,01)0,95 (0,92-0,98)*0,96 (0,92-1,01)0,95 (0,90-1,00)
CHZ †0,93 (0,83-1,03)0,92 (0,86-0,98)*0,90 (0,81-1,00)0,91 (0,85-0,98)*
CHZ0,96 (0,90-1,01)0,93 (0,89-0,96)*0,91 (0,85-0,97)*0,90(0,84-0,97)*
Hartinfarct †0,73 (0,52-1,03)0,65 (0,46-0,91)*
Hartinfarct0,88 (0,83-0,94)*0,88 (0,81-0,96)*#0,87 (0,80-0,96)*
Beroerte1,03 (0,93-1,13)1,02 (0,95-1,10)1,02 (0,94-1,12)
Aritmieën1,05 (0,98-1,14)0,99 (0,92-1,06)

Verschillen in resultaten tussen verschillende meta-analyses. HVZ=hart- en vaatziekten, CHZ=coronaire hartziekten. †=sterfte aan…, *=significant effect (p<0,05), #=niet meer significant bij laag risico op bias (RR: 0,93; 95% BI: 0,83-1,05).

Studie 1=Aung, et al 2017 [61]
Studie 2=Hu, et al 2019 [63]
Studie 3=Abdelhamid , et al 2020 [64]
Studie 4=Bernasconi, et al 2020 [65]

  • In een meta-analyse uit 2018 is ook naar andere uitkomsten gekeken [70]. Daar werd gevonden dat EPA+DHA de triglyceriden, de systolische en diastolische bloeddruk, de hartslag en het CRP verlaagden (TNF-α niet) en het LDL-C en HDL-C verhoogden vergeleken met placebo.

UitkomstAantal studiesEffectgrootte (95% BI)
Totaal cholesterol (mmol/l)108-0,051 (-0,166, 0,064)
LDL-cholesterol (mmol/l)1000,150 (0,058, 0,243)*
HDL-cholesterol (mmol/l)1100,039 (0,024, 0,054)*
Triglyceriden (mmol/l)110-0,368 (-0,427, -0,309)*
Systolische bloeddruk (mmHg)50-2,195 (-3,172, -1,217)*
Diastolische bloeddruk (mmHg)50-1,08 (-1,716, -0,444)*
Hartslag (bpm)26-1,37 (-2,415, -0,325)*
CRP (mg/l)20-0,343 (-0,454,-0,232)*
TNF-α11-0,277 (-0,661, 0,108
Fibrinogeen14-0,032 (-0,146, 0,082)
Bloedplaatjes (x10³)9-1,110 (-11,367, 9,146)
ICAM-1 (ng/ml)9-0,054 (-0,219, 0,108)
VACM-1 (ng/ml)9-8,112 (-23,507, 7,283)
FMD (%)61,460 (-0,475, 3,395)

Effecten van EPA+DHA op risicofactoren die zijn geaccocieerd met hart- en vaatziekten [70].
CRP=C-reactief proteïne, TNF-α=Tmor Necrose Factor-α, ICAM=Intercellular Adhesion Molecule 1, VCAM-1=Vascularcellular Adhesion Molecule 1, FMD=Flow-Mediated Dilation. *=significant effect (p<0,05).

  • De beschikbare RCT’s hebben een beperking voor het aantonen van de bruikbaarheid van de omega-3 index. De omega-3 index gaat namelijk uit van het percentage EPA+DHA in het celmembraan van rode bloedcellen en niet zozeer van wel of geen suppletie. Suppletie zou alleen zinvol zijn (en dus positieve effecten laten zien) voor deelnemers met een lage omega-3 index hadden (<8%). Bij een voldoende hoge omega-3 index bij aanvang zou de afwezigheid van een effect goed te verklaren zijn. In de meeste landen waarvan de gegevens bekend zijn wordt echter een lage omega-3 index gevonden (<6%) waardoor positieve effecten dan wel in de lijn der verwachting liggen. Afhankelijk van het land en de kenmerken van de deelnemers zal naar verwachting de meerderheid immers een lage omega-3 index hebben. Een ander punt is dat de dosering van EPA+DHA in een aantal RCT’s te laag kan zijn (≤1 gram/dag) om een lage omega-3 index voldoende te laten stijgen om effectief te zijn.
  • Het zou interessant zijn om in RCT’s groepen te maken die bij aanvang een verschillende omega-3 index hebben. Bijvoorbeeld 2-4%, 4-6%, 6-8%, 8-10% en >10%. De deelnemers in alle groepen krijgen vervolgens at random een visoliesupplement of een placebo. Vervolgens kan gekeken worden naar de effecten op harde uitkomstmaten en risicofactoren (zie voorbeeld hieronder). De effecten zouden dan moeten afnemen naarmate de omega-3 index bij aanvang hoger is.

 

Voorbeeld van een RCT-opzet waarin rekening gehouden wordt met de omega-3 index bij aanvang.

  • Het ‘American Heart Association‘ (AHA) adviseert suppletie met EPA+DHA (>3 gram/dag) als mono- of aanvullende therapie aan mensen met hypertriglyceridemie (>2,2 mmol/l) [71]:

“We conclude that prescription n-3 FAs (EPA+DHA or EPA-only) at a dose of 4 g/d (>3 g/d total EPA+DHA) are an effective and safe option for reducing triglycerides as monotherapy or as an adjunct to other lipid-lowering agents.”

Dat EPA+DHA de triglyceriden verlaagt is overtuigend aangetoond. Daar is geen discussie over. De effectiviteit ervan op cardiovasculaire uitkomsten baseren ze voornamelijk op de REDUCE-IT-studie, waarin deelnemers 4,9 jaar lang iedere dag 4 gram van het medicijn Icosapent ethyl (Vascepa®) kregen (zuiver EPA als ethylester) [69]. De resultaten waren boven verwachting goed. Het risico op een composiet-uitkomst van hart- en vaatziekten (cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, coronaire revascularisatie of onstabiele angina pectoris) verminderde met 25% vergeleken met placebo, ondanks het gelijktijdig gebruik van statines. Die resultaten zijn echter niet naar een regulier visoliesupplement toe te vertalen. De auteurs geven dat ook aan omdat DHA het LDL-cholesterol laat stijgen en EPA niet [72]. Het is mogelijk dat alleen EPA en niet DHA beschermt tegen cardiovasculaire uitkomsten. De prijs van dit medicijn zit op $325,- voor 120 capsules van 1 gram (goed voor één maand).

  • Naar aanleiding van REDUCE-IT-studie is er met behulp van een meta-analyse gekeken of een hoge dosering EPA+DHA (≥3 gram/dag of 1,8 gram/dag in Japan) een gunstig effect heeft op het atherosclerotisch proces [72]. Er werden zes studies geïncludeerd, waarvan vier uit Japan, één uit Amerika en één uit het Verenigd Koninkrijk. In de vier Japanse studies kregen de deelnemers 1,8 gram EPA per dag. In de overige studies kregen de deelnemers 3-3,5 mg EPA+DHA per dag. In de meta-analyse werd een gunstig effect gevonden [73]:

“High-dose OM3 significantly slowed the progression of atherosclerosis (standardized mean difference -1.97, 95% confidence interval -3.01, -0.94, p < 0.001). The results indicate that anti-atherosclerotic effect of high-dose OM3 is one potential mechanism in reducing CVD outcomes demonstrated in the REDUCE-IT trial.”

Kanttekeningen bij de meta-analyse:

    • Slechts één van de zes studies (die uit het verenigd koninkrijk) is placebo-gecontroleerd.
    • Er zijn verschillende technieken gebruikt om de progressie van atherosclerose te meten.
    • Een sub-analyse laat zien dat er alleen een significant effect wordt gevonden in de Japanse studies met 1,8 gram EPA per dag. In de twee studies met EPA+DHA werd geen significant effect gevonden.

  • Een hoge omega-3 index is een marker van een gezonde eet- en leefstijl en een hoge sociaal economische status [74]. Dat betekent dat je dan vaak associaties zult vinden tussen een hoge omega-3 index en een betere gezondheid. Dat maakt het lastig om de relevantie van de omega-3 index aan te geven. Het zou interessant zijn om correcties toe te passen voor verschillende leefstijl-/risicofactoren (roken, beweging, eetpatroon, BMI, cholesterolprofiel, diabetes mellitus type II, bloeddruk) om vervolgens te kijken  wat er van die associatie overblijft.
  • Vegetariërs en veganisten hebben over het algemeen een lagere omega-3 index dan omnivoren. Desondanks hebben ze een lager risico op hart- en vaatziekten [75]. Onduidelijk is of dit risico nog verder daalt wanneer de omega-3 index van vegatariërs en veganisten toeneemt. Dat zou interessant zijn om te weten omdat de gemiddelde vegetariër en veganist een gezonder eet- en leefstijl heeft dan de gemiddelde niet-vegetariër. Is de omega-3 index ook voor hun relevant?
  • Er zijn kanttekeningen te plaatsen bij de (nested) case-control studies waarin een verband wordt gevonden tussen een hoge omega-3 index en een verlaagd risico op hart- en vaatziekten. In dat soort studies vergelijkt men mensen die een ziekte of aandoening hebben met controlepersonen die die ziekte of aandoening niet hebben. Soms worden ze daarbij op een beperkt aantal eigenschappen gematched (bijvoorbeeld leeftijd en geslacht). Dat is een zwak onderzoeksdesign. Patiënten verschillen namelijk op meerdere punten van niet-patiënten dan alleen de omega 3-index. Het kunnen best heterogene groepen zijn. Al die verschillende punten kunnen invloed kunnen hebben op de uitkomst. Het oorzakelijke verband van de omega-3 index kun je daaruit niet isoleren. Daarnaast heb je ook te maken met recall-bias. Een ‘nested‘ case-control studie wil zeggen dat de cases en controlepersonen uit een cohort zijn geselecteerd. Daarbij is recall-bias een minder groot probleem.
  • Naast het verhogen van de inname van omega-3 index is regelmatig het advies om de inname van omega-6 vetzuren, en dan met name linolzuur, zo laag mogelijk te houden. Dit vetzuur zou bij een hoge inname de gezondheid negatief beïnvloeden. Dat zou komen omdat omega-3 en omega-6 vetzuren gebruik maken van dezelfde enzymen. Bij een hoge inname van omega-6 vetzuren zouden er onvoldoende van die enzymen overzijn voor de metabolisering van omega-3 vetzuren. Interessant is echter dat linolzuur als biomarker ook is geassocieerd met een verlaagd risico op hart- en vaatziekten en overlijden daaraan [76]:

“Higher levels of LA were significantly associated with lower risks of total CVD, cardiovascular mortality, and ischemic stroke, with hazard ratios per interquintile range of 0.93 (95% CI, 0.88-0.99), 0.78 (0.70-0.85), and 0.88 (0.79-0.98), respectively, and nonsignificantly with lower coronary heart disease risk (0.94; 0.88-1.00). Relationships were similar for LA evaluated across quintiles.”

Ook wordt er een verlaagd risico gevonden op diabetes mellitus type II [77]:

“In multivariable-adjusted pooled analyses, higher proportions of linoleic acid biomarkers as percentages of total fatty acid were associated with a lower risk of type 2 diabetes overall (risk ratio [RR] per interquintile range 0·65, 95% CI 0·60-0·72, p<0·0001; I2=53·9%, heterogeneity=0·002). The associations between linoleic acid biomarkers and type 2 diabetes were generally similar in different lipid compartments, including phospholipids, plasma, cholesterol esters, and adipose tissue.”

… en vroegtijdig overlijden [78]:

“In prospective cohort studies, higher LA intake, assessed by dietary surveys or biomarkers, was associated with a modestly lower risk of mortality from all causes, CVD, and cancer. These data support the potential long-term benefits of PUFA intake in lowering the risk of CVD and premature death.”

Overzicht van studieresultaten waarin gekeken is naar de omega 3-index

StudieDesignUitkomstmaatRisico
Siscovick, et al [33]Case-controlHartstilstand
Harris, et al [34]Case-controlAcuut Coronair Syndroom
Block, et al [35]Case-controlAcuut Coronair Syndroom
Park, et al [36]Case-controlNiet-fataal hartinfarct
Kim, et al [37]Case-controlHartinfarct
Ramirez, et al [38]Case-controlPeriferen arteriële aandoeningen
Guallar, et al [39]Nested case-controlHartinfarct
Albert, et al [40]Nested case-controlHartstilstand
Lemaitre, et al [41]Nested case-controlFatale ischemische hartziekten
Hamazaki, et al [42]Nested case-controlCoronaire hartziekten
Lindholt, et al [43]Nested case-controlProgressie aneurysma
Aarsetoey, et al [44]CohortHartstilstand
Pottela, et al [45]CohortOverlijden
Harris, et al [46]CohortOverlijden
de Oliveira Otto, et al [47]CohortCoronaire hartziekten + beroerte
Harris, et al [48]CohortOverlijden
Kleber, et al [49]CohortOverlijden

Fatale hartziekten

Harris, et al [50]Cohort

Hart- en vaatziekten

Overlijden

Coronaire hartziekten

Beroerte

Fatale hart- en vaatziekten

Berliner, et al [51]CohortOverlijden
Von Schacky, et al [52]RCTProgressie atherosclerose

Hartinfarct + beroerte

Raitt, et al [53]RCTHartritmestoornissen
Leaf, et al [54]RCTHartritmestoornissen
Vital-studie [55]RCTCardiovasculair incidenten

Beroerte

Fatale hart- en vaatziekten

Fatale beroerte

Opname hartfalen

Coronaire hartziekten

Hartinfarct

Fataal hartinfarct

Ascend-studie [56]RCTGroot vasculair incident

Niet-fataal hartinfarct

Niet fataal herseninfarct

TIA

Fataal vasculair incident

Overzicht van verschillende soorten studies waarbij de omega-3 index is meegenomen (zonder de intentie om volledig te willen zijn). Suppletie met EPA+DHA laat de omega-3 index stijgen, maar niet altijd het risico op cardiovasculaire uitkomsten.

Studie 1

Siscovick, et al, 1995 [33]

LandAmerika
DesignCase-controle
DeelnemersPatiënten (59 ±10 jaar) met een doorgemaakt hartstilstand (n=334) versus controle (n=493).
Follow-upn.v.t.
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenDeelnemers met een omega-3 index van 5,0% hadden een 70% lager risico op een plotselinge hartstilstand dan deelnemers met een omega-3 index van 3,3%.
OpmerkingenPatiënten waren lager opgeleid, rookten vaker, hadden vaker hypertensie, diabetes mellitus type II en hartinfarcten in de familie en waren lichamelijk minder actief dan de controlegroep.

“Taken together, the data suggest that when compared with no seafood intake, dietary intake of modest amounts of n-3 fatty acids from seafood may reduce vulnerability to ventricular fibrillation and, thereby, reduce the risk of coronary heart disease mortality. Additional clinical trials to assess the effectiveness of efforts to enhance dietary intake of n-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention of primary cardiac arrest should be considered.”

Studie 2

Harris, et al, 2007 [34]

LandAmerika
DesignCase-controle
DeelnemersPatiënten (ca. 46,5 ±5 jaar) met een acuut coronair syndroom (ACS) (n=94) versus controle (n=94).
Follow-upn.v.t.
Omega-3 indexGemeten als de soms van EPA, DHA, DPA in vol bloed (plasma en rode bloedcellen) en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in het bloed.
ResultatenDe omega-3 index in bloed was 29% lager bij patiënten dan bij controle (1,4 versus 1,7%).
Deelnemers (controle) met een omega-3 index in bloed van >2,6% hadden een ca. 80% lager risico op een ACS dan deelnemers met een omega 3-index in het bloed van <1,2%.
OpmerkingenDe omega-3 index was bij alle deelnemers erg laag.

Patiënten hadden een hogere BMI, lager HDL-cholesterol, rookten vaker, waren lager opgeleid en hadden vaker een hartinfarct, hartoperatie en hypertensie (gehad) dan de controlegroep.

“Although the independence of blood EPA + DHA from serum lipids and lipoproteins (and diabetes and history of myocardial infarction) was demonstrated in this trial, we do not have data on other important coronary heart disease risk factors such as inflammatory markers or blood pressure in patients or controls. In consequence, the question of how blood n-3 FA might add to the risk prediction based on these more classic markers cannot be addressed and must await further trials.”

Studie 3

Block, et al, 2008 [35]

LandAmerika
DesignCase-controle
DeelnemersPatiënten (61 ±12 jaar) met een acuut coronair syndroom (ACS) (n=768) versus controle (n=768).
Follow-upn.v.t.
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenDe omega-3 index was 20% lager bij patiënten dan bij controle (3,4 versus 4,3%).

Deelnemers met een omega-3 index van 4,1-7,9% hadden een ca. 42% lager risico op een ACS dan deelnemers met een omega-3 index van <4%.

Deelnemers met een omega-3 index van ≥8% hadden een ca. 69% lager risico op een ACS dan deelnemers met een omega-3 index van <4%.

OpmerkingenDe controlepersonen waren gematched voor leeftijd (±5 jaar), geslacht en ras (caucasian versus non-caucasian)). Patiënten hadden wel een hogere BMI, vaker diabetes mellitus type II, rookten vaker, waren lager opgeleid, hadden vaker een hartinfarct en hypertensie (gehad), hadden een lager totaal- en HDL-cholesterol, hogere triglyceriden, een hoger LDL-cholesterol en gebruikten vaker statines dan de controlepersonen.

“A reduced blood cell membrane EPA + DHA content is independently associated with increased odds of ACS case status. The prognostic and/or diagnostic value of this marker, as it relates to ACS, and the extent to which modification of the EPA + DHA content (by diet or supplementation) will alter risk for ACS are both currently unknown and warrant further study.”

Studie 4

Park, et al, 2009 [36]

LandKorea
DesignCase-controle
DeelnemersPatiënten (ca. 52-60 jaar) met een acuut niet-fataal hartinfarct (n=50) versus controle (n=50).
Follow-upn.v.t.
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenDe omega-3 index was 20% lager bij patiënten dan bij controle (9,57 versus 11,81%).

Deelnemers met een omega-3 index van >13% (hoogste tertiel) hadden een 92% lager risico op een acuut niet-fataal hartinfarct dan deelnemers met een omega 3-index van <10,4% (laagste tertiel).

OpmerkingenDe omega-3 index was in beide groepen aanmerkelijk hoger dan in Westerse landen en binnen de marge van een goede omega-3 index. Op basis van deze studie zou een omega-3 index van >13% nagestreefd moeten worden.

De controlepersonen waren gematched voor leeftijd en geslacht. Patiënten hadden wel vaker diabetes mellitus type II en hart- en vaatziekten in de familie dan de controlepersonen.

“These findings suggest that the fatty acid profile of erythrocytes may contain metabolomic information, and thus be of prognostic value in the diagnosis of non-fatal MI. Although prospective validation and a larger study are required, fatty acid profiles may have clinical utility for non-fatal MI risk assessment.”

Studie 5

Kim, et al, 2012 [37]

LandKorea
DesignCase-controle
DeelnemersPatiënten (ca. 60 ±10 jaar) die een acuut hartinfarct (STEMI) hebben doorgemaakt en statines gebruikten (n=24) versus controle (n=68).
Follow-upn.v.t.
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenDe omega-3 index was 21% lager bij patiënten dan bij controle (8,83 versus 11,13%).

Deelnemers met een omega-3 index van ≥13,0% (hoogste kwartiel) hadden een 638% lager risico op een acuut hartinfarct dan deelnemers met een omega-3 index van <8,1% (laagste kwartiel).

OpmerkingenDe omega-3 index was in beide groepen aanmerkelijk hoger dan in Westerse landen en binnen de marge van een goede omega-3 index. Op basis van deze studie zou een omega-3 index van >13% nagestreefd moeten worden.

Patiënten en controlegroep waren niet ergens voor gematched. Patiënten hadden een lager totaal-, HDL- en LDL-cholesterol, een lagere systolische bloeddruk, een hoger CRP, rookten vaker en hadden vaker hypertensie, diabetes mellitus type II en dyslipidemie dan de controlegroep.

“However, replication studies with a larger sample size are needed to confirm our first stage study results for current practice in the field.”

Studie 5

Ramirez, et al, 2019 [38]

LandAmerika
DesignCase-controle
DeelnemersPatiënten (ca. 68 jaar) met perifere arteriële aandoeningen (PAA) (n=145) versus controle (n=34).
Follow-upn.v.t.
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenDe omega-3 index was lager bij patiënten dan bij controle (5,0 versus 6,0%).

Binnen de groep patiënten met PAA werd geen verschil gevonden in de omega-3 index tussen patiënten met en zonder coronaire hartziekten.

Een multivariabele analyse laat zien dat een daling van de omega-3 index met 1% het risico op PAA verhoogde met 39%.

OpmerkingenPatiënten met PAA rookten vaker en meer,  hadden een hogere ‘ankle-brachial index‘ en hadden vaker hypertensie (inclusief medicatie daarvoor), hyperlipidemie (inclusief medicatie daarvoor) en coronaire hartziekten en een slechtere nierfunctie (lagere eGFR) dan de controlegroep.

Studie 6

Guallar, et al, 1995 [39]

LandAmerika
DesignNested case-control: Physicans’ Health Study
DeelnemersGezonde mannelijke artsen (59 jaar, SD 8,4) met een hartinfarct binnen 5 jaar follow-up versus controlegroep.

Cholesterolesters
Cases: n=222
Controle: n=222

Fosfolipiden
Cases: n=213
Controle: n=213

Follow-up5 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in plasma lipoproteïne (cholesterolesters en fosfolipiden) en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in plasma lipoproteïne.
ResultatenEr was geen relatie tussen de omega-3 index en het optreden van een hartinfarct. Mogelijk dat artsen met een hoger risico op een hartinfarct zich bewuster zijn van de voordelen van vis en hun visconsumptie daarop aangepast hebben.
OpmerkingenDe omega-3 index is alleen bij aanvang gemeten.

De controlepersonen was gematched voor roken en leeftijd. Patiënten hadden wel een hogere BMI, hogere systolische en diastolische bloeddruk, hoger totaal-cholesterol en een lager HDL-cholesterol dan de controlepersonen.

“However, our results, based on plasma levels of fish oils rather than on nutrient intake data in a population with a relatively low fish intake: do not support the hypothesis of a beneficial effect of increased fish oil levels in plasma on the incidence of a first myocardial infarction in men.”

Studie 7

Albert, et al, 2002 [40]

LandAmerika
DesignNested case-control: Physicans’ Health Study.
DeelnemersGezonde mannelijke artsen (ca. 58,5 jaar ±9 jaar) met een hartstilstand (n=94) versus controle (n=184)).
Follow-up17 jaar
Omega-3 indexGemeten als de soms van EPA, DHA, DPA in vol bloed (plasma en rode bloedcellen) en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in het bloed.
ResultatenDe baseline omega-3 index was invers gerelateerd aan het risico op een hartstilstand (4,8% cases, 5,2% controle).

Deelnemers met een omega-3 index in het derde en vierde kwartiel (respectievelijk 5,6 en 6,9%) hadden respectievelijk een 72 en 81% lager risico op een hartstilstand dan deelnemers met een omega-3 index in het eerste kwartiel (3,6%).

OpmerkingenDe omega-3 index is alleen bij aanvang gemeten.

De controlepersonen was gematched voor roken en leeftijd. Patiënten hadden wel vaker hypertensie en hartinfarcten in de familie voor de leeftijd van 60 jaar dan de controlepersonen.

“If the observed association is causal, increasing the intake of n–3 fatty acids by eating more fish or by taking supplements is an intervention that could be applied to this segment of the population at low cost and little risk.”

Studie 8

Lemaitre, et al, 2003 [41]

LandAmerika
DesignNested case-control: The Cardiovascular Health Study
DeelnemersMannen en vrouwen (≥65 jaar) die bij aanvang vrij waren van ischemische hartziekten en beroerte, maar binnen de studieduur een fataal (n=54) of niet-fataal (n=125) hartinfarct doormaakten versus controle (respectievelijk n=54 en n=124).
Follow-upMax 7 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in plasma fosfolipiden en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in plasma fosfolipiden.
ResultatenDeelnemers die een fataal hartinfarct doormaakten hadden een lagereomega-3 index dan hun controlegroep (3,3 versus 3,8%). Bij deelnemers die een niet-fataal hartinfarct doormaakten was er geen verschil in omega-3 index met hun controlegroep.

Een toename van de omega-3 index met 1 standaarddeviatie was geassocieerd met een 70% lager risico op fatale inschemische hartziekten.

OpmerkingenDe omega-3 index is bij aanvang en indien van toepassing ook na drie jaar follow-up gemeten.

Patiënten die een fataal hartinfarct hadden doorgemaakt waren ouder en hadden een hogere nuchtere plasma glucosespiegel en patiënten die een niet-fataal hartinfarct doormaakten hadden een hogere systolische bloeddruk en vaker hart- en vaatziekten in de familie dan hun controlepersonen.

“A lack of association of DHA and EPA with nonfatal IHD may also explain in part the negative results obtained in the Health Professionals Follow-up Study.”

Studie 9

Hamazaki, et al, 2018 [42]

LandJapan
DesignNested case-control: Japan Public Health Center study (JPHC)
DeelnemersJappanse mannen en vrouwen met coronaire hartziekten (n=209) versus controle (n=418).
Follow-up13,5 jaar
Omega-3 indexGemeten als het percentage EPA+DHA+DPA van het totaal aan vetzuren in plasma fosfolipiden.
ResultatenDe omega-3 index was bij patiënten vergelijkbaar als bij controlepersonen (respectievelijk 9,8% en 10,0%). Er is geen associatie gevonden tussen de omega-3 index en het risico op coronaire hartziekten.
OpmerkingenDe omega-3 index was in beide groepen hoog. Mogelijk dat daardoor geen associatie is gevonden met het risico op coronaire hartziekten.

Controlepersonen was gematched voor onder andere leeftijd en geslacht. Patiënten hadden wel een hogere BMI, rookten vaker, hadden een hogere bloeddruk en hadden vaker diabetes mellitus type II dan de controlepersonen.

“Plasma n-3 PUFA levels were not associated with risk of total CHD but were inversely associated with risks of sudden cardiac death and fatal coronary events among middle-aged Japanese individuals.”

Studie 10

Lindholt, et al, 2018 [43]

LandDenemarken
DesignNested case-control: Viborg Vascular study (VIVA)
DeelnemersMannen (65-74 jaar) met een abdominale aorta aneurysma (n=498) versus controle (n=199).
Follow-up4,85 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenDe omega-3 index was bij patiënten vergelijkbaar als bij controle (ca. 7,6%).

Er was geen relatie tussen de omega-3 index en aneurysma-diameter, aneurysma-groei en benodigde vaatchirurgie.

OpmerkingenControlepersonen waren gematched voor leeftijd. Patiënten hadden wel een grotere aorta-diameter, hadden vakere perifeer vaatlijden, hadden een hogere BMI, rookten vaker, hadden een hogere bloeddruk en vaker hypertensie en gebruiken vaker statines dan de controlepersonen.

“In conclusion, we found that omega‐3 index, an objective marker of omega‐3 intake, was unrelated to AAA in men from a country in which fish consumption is customarily high.”

Studie 11

Aarsetoey, et al, 2009 [44]

LandNoorwegen
DesignCohort: Risk Markers in the Acute Coronary Syndrome
DeelnemersPatiënten (72 ±13,3 jaar) met een acuut coronair syndroom (ACS) (n=460) en risico op een nieuw hartinfarct.
Follow-up2 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenEr was geen relatie tussen de omega-3 index en het risico vroegtijdig overlijden, hartdood en hartinfarct, ondanks een omega 3-index van >8% in het hoogste kwartiel.
OpmerkingenDe afkapwaarden voor de omega-3 index van 4% en 8% worden door deze studie niet bevestigd.

De omega-3 index is alleen bij aanvang gemeten.

“Although we have demonstrated a nonsignificant trend toward reduced risk of all-cause mortality with an omega-3 index >5.27%, we have not been able to confirm the previous suggestions of cut-points of 4 and 8%, respectively, to classify patients at low, intermediate, and high risk of cardiac death (1,2). Neither have we been able to demonstrate any long-term protection from MI by our range of omega-3 index values. Based on our results, there is, however, no reason not to recommend increased intake of fish or fish oil supplements to patients with established CAD.”

Studie 12

Potella, et al, 2010 [45]

LandAmerika
DesignCohort: Heart and Soul study.
DeelnemersPatiënten (57-77 jaar) met stabiele coronaire hartziekten.
Follow-up5,9 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA en DHA in vol bloed (plasma en rode bloedcellen) en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in het bloed.
ResultatenPatiënten met een baseline omega-3 index van ≥3,6% (boven de mediaan) hadden een 27% lager risico op overlijden dan deelnemers met een baseline omega-3 index van <3,6% (onder de mediaan).
OpmerkingenPatiënten met een omega-3 index boven de mediaan waren jonger, lager opgeleid, hadden een lager inkomen, rookten vaker, hadden vaker hypertensie en diabetes mellitus type II, waren lichamelijk minder actief, gebruikten minder vaak statines, hadden een lager HDL-cholesterol, een hoger totaal-cholesterol en hogere triglyceriden en ontstekeningsmarkers (CRP, IL-6) dan patiënten met een omega-3 index beneden de mediaan.

De omega-3 index is alleen bij aanvang gemeten.

“A reduced blood EPA+DHA level is independently related to risk for death in patients with CHD. These findings suggest that EPA+DHA tissue levels may be playing an optimizing role in normal cellular metabolism which, if not provided, leads to premature death. Further studies are needed in larger and more diverse populations to more clearly define the utility of blood EPA+DHA in risk prediction and to determine risk threshold levels over a wider range of values.”

Studie 13

Harris, et al, 2013 [46]

LandAmerika
DesignCohort: Translational Research Investigating Underlying disparities in recovery from acute Myocardial infarction Patient Health status (TRIUMPH) study
DeelnemersPatiënten (ca. 60 ± 15 jaar) met een doorgemaakt hartinfarct (n=1.144).
Follow-up2 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenEr was geen relatie tussen de omega-3 index en het risico op vroegtijdig overlijden. Een hoger EPA-level was wel geassocieerd met een lager risico op vroegtijdig overlijden.
OpmerkingenDe omega-3 index is alleen bij aanvang gemeten.

“Its limitations were its observational design, the lack of disease-specific endpoints, and the potential for unmeasured confounding. Further studies are required to determine whether utilizing RBC fatty acid measures in risk stratification will lead to increased recommendations for raising omega-3 intakes in the high risk groups or more aggressive treatment (e.g. intra-cardiac defibrillators or revascularization), and more importantly, whether improved risk stratification can reduce mortality.”

Studie 14

De oliveira, et al, 2013 [47]

LandAmerika
DesignCohort: Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA).
DeelnemersMannen en vrouwen met verschillende etniciteiten (61,5 ±10,2 jaar) zonder hart- en vaatziekten bij aanvang (n=2.837).
Follow-upca. 7 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA, DHA en DPA in plasma fosfolipiden en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in plasma fosfolipiden.
ResultatenDeelnemers met een omega-3 index van 8,7% (hoogste kwartiel) hadden een 53% lager risico op hart- en vaatziekten dan deelnemers met een omega-3 index van 3,9% (laagste kwartiel). Dit werd ook voor de vetzuren EPA en DHA afzonderlijk gevonden (hoogste versus laagste kwartiel), maar niet voor DPA.
OpmerkingenVergeleken met deelnemers met een omega 3-index in het laagste kwartiel waren deelnemers met een omega-3 index in het hoogste kwartiel ouder, vaker Chinees-Amerikaans, hadden een lagere BMI, aten meer groente en fruit en minder rood vlees en gebruikten vaker lipidenverlagende medicijnen.

De omega-3 index is alleen bij aanvang gemeten.

“In conclusion, we found an inverse associations of seafood‐derived long‐chain n‐3 PUFAs, but not plant‐derived n‐3 or n‐6 PUFAs, with CVD incidence in a multiethnic cohort.”

Studie 15

Harris, et al 2017 [48]

LandAmerika
DesignCohort: Women’s Health Initiative Memory Study (WHIS)
DeelnemersPost-menopauzale vrouwen (65-80 jaar) met hormoontherapie (n=6.501).
Follow-up14,9 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenAan het einde van de studie was 28,5% van het aantal deelnemers overleden. De overlevenden hadden bij aanvang van de studie een hogere omega-3 index dan de overlevenden (5,04 versus 4,92).

Een toename van de omega-3 index met 1 standaarddeviatie was geassocieerd met een 8% lager risico op vroegtijdige sterfte.

OpmerkingenDe geschatte inname van vetzuren is gebaseerd op ingevulde voedingsdagboeken. Dit is minder betrouwbaar dan het meten van circuleren vetzuren in het bloed.

De omega-3 index is alleen bij aanvang gemeten.

In conclusion, we found that higher RBC levels of n-3 PUFAs were associated with greater longevity in post-menopausal women. These findings, in the context of the totality of available evidence on this subject, provide support for a role of n-3 PUFAs in reducing the risk for death across a spectrum of causes.”

Studie 16

Kleber, et al, 2016 [49]

LandDuitsland
DesignCohort: Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study (LURIC)
DeelnemersMannen en vrouwen (mediaan ca 60 jaar) die coronaire hartkatheteridatie (angiografie) ondergingen (n=3.259).
Follow-up9,9 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenDeelnemers met een omega-3 index van >6,25% (hoogste tertiel) hadden een 22% lager risico op vroegtijdig overlijden en een 22% lager risico op overlijden aan hart- en vaatziekten dan deelnemers met een omega-3 index van <5,19% (laagste tertiel).

Een toename van de omega-3 index met 1 standaarddeviatie was geassocieerd met een 9% lager risico op vroegtijdig overlijden.

OpmerkingenDe omega-3 index is alleen bij aanvang gemeten.

Het verschil in de omega-3 index tussen de tertielen is klein.

“Some potential confounding variables like 307 socioeconomic status or education at baseline as well as lifestyle or drug treatment during 308 follow-up were not available. “

Studie 17

Harris, et al, 2018 [50]

LandAmerika
DesignCohort: Framingham Heart Study Offspring cohort
DeelnemersMannen en vrouwen (65,5 ±8,8 jaar) zonder hart- en vaatziekten bij aanvang (n=2.500).
Follow-up7,3 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenDeelnemers met een omega-3 index van >6,8% (hoogste kwintiel) hadden een 39% lager risico op hart- en vaatziekten en een 34% lager risico op vroegtijdig overlijden dan deelnemers met een omega-3 index van <4,2% (laagste kwintiel). Dit werd niet gevonden voor het risico op coronaire hartziekten, beroerte en vroegtijdig overlijden aan hart- en vaatziekten en kanker.

Wanneer de omega-3 index werd gecategoriseerd in <4%, 4-8% en >8% werd er alleen een 39% verlaagd risico gevonden op vroegtijdig overlijden in de categorie 4-8% vergeleken met de categorie <4%. Mogelijk omdat de middelste categorie uit 9 keer meer deelnemers bestond dan de hoogste categorie (n=1.867 versus n=208). Vergeleken met de laagste categorie werden er verder geen verlaagde risico’s gevonden op hart- en vaatziekten, coronaire hartziekten en beroerte.

OpmerkingenDe omega-3 index is alleen bij aanvang gemeten.

“As always, the presence of residual or unmeasured confounding also precludes inferences about causality. For example, despite controlling for multiple lifestyle/health factors, higher omega-3 PUFA levels may simply be a marker for a healthier overall diet and behaviors, which themselves, independent of the omega-3 levels, may be cardioprotective.”

Studie 18

Berliner, et al, 2019 [51]

LandDuitsland
DesignRetrospectief: Interdisciplinary Network Heart Failure (INH) program
DeelnemersZiekenhuispatiënten (68 ±12 jaar) met systolisch hartfalen.
Follow-up3 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenDe omega-3 index was matig geassocieerd met verbeteringen van enkele risicofactoren. Maar er was geen relatie tussen de omega-3 index en vroegtijdig overlijden en de ernst van hartfalen.
OpmerkingenDe gemiddelde omega-3 index was laag (3,7 ± 1,0%).

Een hoge omega-3 index was geassocieerd met een lagere BMI, lagere triglyceriden, een hoger HDL-cholesterol en minder vaak roken.

The very low levels of the O3-I respectively the absence of patients with high levels of the O3-I in this cohort attenuate the prognostic conclusions that can be drawn from this study.”

“The O3-I was associated with a variety of established indicators of mortality risk in HF. However, during the observation period of three years, the O3-I had no impact on prognosis, which was probably due to the homogenously low levels observed.”

Studie 19

Von Schacky, et al, 1999 [52]

LandDuitsland
DesignGerandomiseerde, placebogecontroleerde studie (RCT): Prevention of Coronary Atherosclerosis by Intervention with Marine Omega-3 fatty acids (SCIMO).
DeelnemersPatiënten (n=223) met coronaire artherosclerose. De helft kreeg de eerste 3 maanden 6 gram visolie per dag (3.300 mg EPA+DHA) en vervolgens 21 maanden drie gram visolie per dag (1.650 mg EPA+DHA), de andere helft kreeg placebo.
Follow-up2 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenBij aanvang was er geen verschil in de omega-3 index (3,4%). Aan het einde van de studie steeg de omega-3 index in de interventiegroep naar 8,3%, terwijl die in de placebogroep onveranderd bleef.

Aan het einde van de studie was in de visoliegroep minder progressie en meer regressie van atherosclerotische plaque zichtbaar met coronaire angiografie (hartkatheterisatie) dan in de placebogroep. Er waren geen verschillen in het aantal cardiovasculaire incidenten.

OpmerkingenIn de visoliegroep steeg het LDL-cholesterol met 4% in gezonde deelnemers en met 7% in deelnemers met hypertriglyceridemie.

“In only one of two primary end points based on intention-to-treat principles did the effect of dietary intake of v-3 fatty acids achieve statistical significance: in the assessment per segment of the coronary vessel but not in the global assessment of pairs of films by the expert panel (Table 2). Quantitative coronary angiography done on segments found to have changes (not a primary end point) showed no significant difference.”

Studie 20

Raitt, et al, 2005 [53]

LandAmerika
DesignGerandomiseerde, placebogecontroleerde studie (RCT)
DeelnemersPatiënten (n=200) met een Implanteerbare Cardioverter Defibrillator (ICD). De helft kreeg 1.800 mg visolie per dag (756 mg EPA en 540 mg DHA) en de andere helft placebo (olijfolie en palmintinezuur).
Follow-up2 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenBij aanvang was er geen verschil in deomega-3 index (4,7%). Aan het einde van de studie steeg de omega-3 index in de interventiegroep naar 8,3%, terwijl die in de placebogroep onveranderd bleef.

Tussen de groepen was er geen verschil in ingrijpen door de ICD voor ventrikeltachycardie en ventrikelfibrilleren. Bij sommige patiënten werkten de visolie zelfs pro-aritmie.

OpmerkingenEen meta-analyse vind op basis van drie studies (waaronder deze, die van Leaf, et al en een studie waarin de omega-3 index niet is gemeten) geen effect van visolie op aritmie [79].

“The lack of benefit and the suggestion that fish oil supplementation may increase the risk of VT or VF in some patients with ICDs can reasonably be interpreted as evidence that the routine use of fish oil supplementation in patients with ICDs and recurrent ventricular arrhythmias should be avoided.”

Studie 21

Leaf, et al, 2005 [54]

LandAmerika
DesignGerandomiseerde, placebogecontroleerde studie (RCT)
DeelnemersPatiënten (n=402) met een Implanteerbare Cardioverter Defibrillator (ICD). De helft kreeg 4.000 mg visolie per dag (2.600 mg EPA+DHA) en de andere helft kreeg placebo (olijfolie ).
Follow-up1 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenBij aanvang was er geen verschil in de omega-3 index (3,4 en 3,5%). Aan het einde van de studie steeg de omega-3 index in de interventiegroep naar 7,6%, terwijl die in de placebogroep onveranderd bleef.

Er was volgens de intention to treat analyse geen significant verschil in tijdsduur tot de eerste keer ingrijpen door de ICD voor ventrikeltachycardie en ventrikelfibrilleren (wel een trend: RR 0,72; 95% CI 0,51-1,01; p=0,057) of vroegtijdig overlijden. Wanneer in de secundaire analyse ook de ‘probable events‘ worden toegevoegd (for which no electrograms were available but for which other data recorded by the ICD supported the diagnosis of VT/VF) werd er een 33% verlaagd risico gevonden in de visolie-groep. Wordt er alleen gekeken naar patiënten die minimaal 11 maanden aan de studie hebben deegenomen, dan werd er een 48% verlaagd risico gevonden.

OpmerkingenEen meta-analyse vind op basis van drie studies (waaronder deze, die van Raitt, et al en een studie waarin de omega 3-index Index niet is gemeten) geen effect van visolie op aritmie [79].

“These data together with the experimental data may explain, at least in part, the benefit of these fatty acids on SCD observed in randomized trials and observational studies. If the present data are confirmed, these fatty acids may also be recommended as a less toxic alternative to usual antiarrhythmic drugs to prevent recurrent episodes of VT/VF.”

Studie 22

Vital-studie, 2018 [55]

LandAmerika
DesignGerandomiseerde, placebogecontroleerde studie (RCT)
DeelnemersDeelnemers (n=25.871) met een multiculturele achtergrond en 50/55 jaar of ouder. De helft kreeg visolie (840 mg EPA+DHA/dag) en de andere helft kreeg placebo.
Follow-up1 jaar (studie zelf had een follow-up van 5,3 jaar)
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenVan 1.583 deelnemers is uiteindelijk het verloop van de omega-3 index geanalyseerd. Bij aanvang was er geen verschil in de omega 3-index (2,7%). Aan het einde van de studie steeg de omega-3 index in de groep die de visolie kreeg naar 4,1%, terwijl die in de placebogroep minder dan 2% veranderde.

Op de meeste belangrijke, primaire cardiovasculaire uitkomstmaten werd er geen verschil gevonden tussen de deelnemers die visolie en placebo kregen. Wel werd er een verlaagd risico gevonden op een hartinfarct, overlijden daaraan en coronaire hartziekten.

OpmerkingenHet verloop van de omega-3 index is maar van een beperkt deel van de deelnemers geanalyseerd.

De omega-3 index zou mogelijk onvoldoende zijn gestegen door de interventie om meer gunstige effecten te kunnen detecteren.

“In conclusion, supplementation with n−3 fatty acids did not result in a lower incidence than placebo of the primary end points of major cardiovascular events (a composite of myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular causes) and invasive cancer of any type.”

Studie 23

Ascend-studie, 2018 [56]

LandEngeland
DesignGerandomiseerde, placebogecontroleerde studie (RCT)
DeelnemersPatiënten (n=15.480) met diabetes mellitus type II, zonder hart- en vaatziekten. De helft kreeg visolie (840 mg EPA+DHA/dag) en de andere helft kreeg placebo (olijfolie).
Follow-up7,4 jaar
Omega-3 indexGemeten als de som van EPA+DHA in rode bloedcellen en uitgedrukt als percentage van het totaal aan vetzuren in rode bloedcellen.
ResultatenBij aanvang was er geen verschil in de omega-3 index (7,1%). Aan het einde van de studie steeg de omega-3 index in de groep die visolie kreeg naar 9,1%, terwijl die in de placebogroep onveranderd bleef.

Op de meeste belangrijke, primaire cardiovasculaire uitkomstmaten werd er geen verschil gevonden tussen de deelnemers die visolie kregen en die placebo kregen. Wel werd er een verlaagd risico gevonden op overlijden aan een vasculair incident.

OpmerkingenDe omega-3 index zou bij aanvang mogelijk al te hoog zijn om additieve gunstige effecten te kunnen detecteren bij een verdere stijging.

“In conclusion, among patients with diabetes but without evidence of cardiovascular disease at baseline, there was no significant difference in the incidence of serious vascular events between those who received n−3 fatty acids and those who received placebo. These findings, together with results of earlier randomized trials involving patients with and those without diabetes, do not support the current recommendations for routine
dietary supplementation with n−3 fatty acids to prevent vascular events.”

  1. Burdge GC, Calder PC. Conversion of alpha-linolenic acid to longer-chain polyunsaturated fatty acids in human adults. Reprod Nutr Dev. 2005 Sep-Oct;45(5):581-97.
  2. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA), docosapentaenoic acid (DPA) and maintenance of normal cardiac function (ID 504, 506, 516, 527, 538, 703, 1128, 1317, 1324, 1325), maintenance of normal blood glucose concentrations (ID 566), maintenance of normal blood pressure (ID 506, 516, 703, 1317, 1324), maintenance of normal blood HDL-cholesterol concentrations (ID 506), maintenance of normal (fasting) blood concentrations of triglycerides (ID 506, 527, 538, 1317, 1324, 1325), maintenance of normal blood LDL-cholesterol concentrations (ID 527, 538, 1317, 1325, 4689), protection of the skin from photo-oxidative (UV-induced) damage (ID 530), improved absorption of EPA and DHA (ID 522, 523), contribution to the normal function of the immune system by decreasing the levels of eicosanoids, arachidonic acid-derived mediators and pro-inflammatory cytokines (ID 520, 2914), and “immunomodulating agent” (4690) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2010;8(10):1796. [32 pp.].
  3. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion the substantiation of a health claim related to docosahexaenoic acid (DHA) and maintenance of normal (fasting) blood concentrations of triglycerides (ID 533, 691, 3150), protection of blood lipids from oxidative damage (ID 630), contribution to the maintenance or achievement of a normal body weight (ID 629), brain, eye and nerve development (ID 627, 689, 704, 742, 3148, 3151), maintenance of normal brain function (ID 565, 626, 631, 689, 690, 704, 742, 3148, 3151), maintenance of normal vision (ID 627, 632, 743, 3149) and maintenance of normal spermatozoa motility (ID 628) pursuant to Article 13(3) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2010;8(10):1734. [27 p].
  4. Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies on a request from Merck Selbstmedikation GmbH on DHA and support of the visual development of the unborn child and breastfed infant. The EFSA Journal (2009) 1006, 1-12.
  5. Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies on a request from Mead Johnson Nutritionals on DHA and ARA and visual development. The EFSA Journal (2009) 941, 1-14.
  6. Scientific Opinion of the Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies on a request from Merck Selbstmedikation GmbH on DHA and support of the cognitive development of the unborn child and breastfed infant. The EFSA Journal (2009) 1007, 1-14.
  7. Gezondheidsraad. Voedingsnormen: energie, eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001; publicatie nr 2001/19R (gecorrigeerde editie: juni 2002).
  8. Gezondheidsraad. Richtlijnen goede voeding 2006 – achtergronddocument. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr A06/08.
  9. Gezondheidsraad. Richtlijnen goede voeding 2015. Den Haag: Gezondheidsraad, 2015; publicatienr. 2015/24.
  10. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies (NDA); Scientific Opinion on Dietary Reference Values for fats, including saturated fatty acids, polyunsaturated fatty acids, monounsaturated fatty acids, trans fatty acids, and cholesterol. EFSA Journal 2010; 8(3):1461. [107 pp.].
  11. Sioen I, van Lieshout L, Eilander A, et al. Systematic Review on N-3 and N-6 Polyunsaturated Fatty Acid Intake in European Countries in Light of the Current Recommendations – Focus on Specific Population Groups. Ann Nutr Metab. 2017;70(1):39-50.
  12. https://www.wateetnederland.nl Geraadpleegd: 21 januari 2021.
  13. Begtrup KM, Krag AE, Hvas AM. No impact of fish oil supplements on bleeding risk: a systematic review. Dan Med J. 2017 May;64(5). pii: A5366.
  14. Hussein JS. Cell membrane fatty acids and health. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Vol 5, Suppl 3, 2013.
  15. Calder PC. Marine omega-3 fatty acids and inflammatory processes: Effects, mechanisms and clinical relevance. Biochim Biophys Acta. 2015 Apr;1851(4):469-84.
  16. Li K, Huang T, Zheng J, Wu K, Li D. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor α: a meta-analysis. PLoS One. 2014 Feb 5;9(2):e88103.
  17. Rett BS, Whelan J. Increasing dietary linoleic acid does not increase tissue arachidonic acid content in adults consuming Western-type diets: a systematic review. Nutr Metab (Lond). 2011 Jun 10;8:36.
  18. Hussein N, Ah-Sing E, Wilkinson P, Leach C, Griffin BA, Millward DJ. Long-chain conversion of [13C]linoleic acid and alpha-linolenic acid in response to marked changes in their dietary intake in men. J Lipid Res. 2005; 46: 269–280.
  19. Su H, Liu R, Chang M, Huang J, Wang X. Dietary linoleic acid intake and blood inflammatory markers: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Funct. 2017 Sep 20;8(9):3091-3103.
  20. Rogero MM, Leão MC, Santana TM, Pimentel MVMB, Carlini GCG, da Silveira TFF, Gonçalves RC, Castro IA. Potential benefits and risks of omega-3 fatty acids supplementation to patients with COVID-19. Free Radic Biol Med. 2020 Aug 20;156:190-199.
  21. Jump DB, Depner CM, Tripathy S. Omega-3 fatty acid supplementation and cardiovascular disease. J Lipid Res. 2012 Dec;53(12):2525-45.
  22. Harris WS, von Schacky C. The omega-3 index: a new risk factor for death from coronary heart disease? Prev Med 2004; 39:212–220.
  23. Stark KD, Van Elswyk ME, Higgins MR, Weatherford CA, Salem N Jr. Global survey of the omega-3 fatty acids, docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid in the blood stream of healthy adults. Prog Lipid Res. 2016 Jul;63:132-52.
  24. Sarter B, Kelsey KS, Schwartz TA, Harris WS. Blood docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid in vegans: Associations with age and gender and effects of an algal-derived omega-3 fatty acid supplement. Clin Nutr. 2015 Apr;34(2):212-8.
  25. Allaire J, Harris WS, Vors C, Charest A, Marin J, Jackson KH, Tchernof A, Couture P, Lamarche B. Supplementation with high-dose docosahexaenoic acid increases the Omega-3 Index more than high-dose eicosapentaenoic acid. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2017 May;120:8-14.
  26. Ulven SM, Holven KB. Comparison of bioavailability of krill oil versus fish oil and health effect. Vasc Health Risk Manag. 2015 Aug 28;11:511-24.
  27. Yurko-Mauro K, Kralovec J, Bailey-Hall E, Smeberg V, Stark JG, Salem N Jr . Similar eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid plasma levels achieved with fish oil or krill oil in a randomized double-blind four-week bioavailability study. Lipids Health Dis. 2015 Sep 2;14:99.
  28. Walker RE, Jackson KH, Tintle NL, Shearer GC, Bernasconi A, Masson S, Latini R, Heydari B, Kwong RY, Flock M, Kris-Etherton PM, Hedengran A, Carney RM, Skulas-Ray A, Gidding SS, Dewell A, Gardner CD, Grenon SM, Sarter B, Newman JW, Pedersen TL, Larson MK, Harris WS. Predicting the effects of supplemental EPA and DHA on the omega-3 index. Am J Clin Nutr. 2019 Aug 8. pii: nqz161.
  29. Cao J, Schwichtenberg KA, Hanson NQ, Tsai MY. Incorporation and clearance of omega-3 fatty acids in erythrocyte membranes and plasma phospholipids. Clin Chem. 2006 Dec;52(12):2265-72.
  30. Jackson KH, Polreis JM, Tintle NL, Kris-Etherton PM, Harris WS. Association of reported fish intake and supplementation status with the omega-3 index. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2019;142:4-10.
  31. McDonnell SL, French CB, Baggerly CA, Harris WS. Cross-sectional study of the combined associations of dietary and supplemental eicosapentaenoic acid + docosahexaenoic acid on Omega-3 Index. Nutr Res. 2019;71:43-55.
  32. Preston Mason R. New Insights into Mechanisms of Action for Omega-3 Fatty Acids in Atherothrombotic Cardiovascular Disease. Curr Atheroscler Rep. 2019 Jan 12;21(1):2.
  33. Siscovick DS, Raghunathan TE, King I, Weinmann S, Wicklund KG, Albright J, Bovbjerg V, Arbogast P, Smith H, Kushi LH, et al. Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. JAMA. 1995 Nov 1;274(17):1363-7.
  34. Harris WS, Reid KJ, Sands SA, Spertus JA. Blood omega-3 and trans fatty acids in middle-aged acute coronary syndrome patients. Am J Cardiol. 2007 Jan 15;99(2):154-8.
  35. Block RC, Harris WS, Reid KJ, Sands SA, Spertus JA. EPA and DHA in blood cell membranes from acute coronary syndrome patients and controls. Atherosclerosis. 2008 Apr;197(2):821-8.
  36. Park Y, Lim J, Lee J, Kim SG. Erythrocyte fatty acid profiles can predict acute non-fatal myocardial infarction. Br J Nutr. 2009 Nov;102(9):1355-61.
  37. Kim YJ, Jeong DW, Lee JG, Lee HC, Lee SY, Kim YJ, Yi YH, Park YS, Cho YH, Bae MJ, Choi EJ. Omega-3 index and smoking in patients with acute ST-elevation myocardial infarction taking statins: a case-control study in Korea. Lipids Health Dis. 2012 Mar 27;11:43.
  38. Ramirez JL, Zahner GJ, Spaulding KA, Khetani SA, Hills NK, Gasper WJ, Harris WS, Cohen BE, Grenon SM. Peripheral Artery Disease Is Associated with a Deficiency of Erythrocyte Membrane n-3 Polyunsaturated Fatty Acids. Lipids. 2019 Apr;54(4):211-219.
  39. Guallar E, Hennekens CH, Sacks FM, Willett WC, Stampfer MJ. A prospective study of plasma fish oil levels and incidence of myocardial infarction in U.S. male physicians. J Am Coll Cardiol. 1995 Feb;25(2):387-94.
  40. Albert CM, Campos H, Stampfer MJ, Ridker PM, Manson JE, Willett WC, Ma J. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med. 2002 Apr 11;346(15):1113-8.
  41. Lemaitre RN, King IB, Mozaffarian D, et al. N-3 polyunsaturated fatty acids, fatal ischemic heart disease and non-fatal myocardial infarction in older adults. The Cardiovascular Health study. Am J Clin Nutr 2002;76:319 – 25.
  42. Hamazaki K, Iso H, Eshak ES, Ikehara S, Ikeda A, Iwasaki M, Hamazaki T, Tsugane S; JPHC Study Group. Plasma levels of n-3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese: The Japan Public Health Center-based (JPHC) study. Atherosclerosis. 2018 May;272:226-232.
  43. Lindholt JS, Kristensen KL, Burillo E, Martinez-Lopez D, Calvo C, Ros E, Martín-Ventura JL, Sala-Vila A. Arachidonic Acid, but Not Omega-3 Index, Relates to the Prevalence and Progression of Abdominal Aortic Aneurysm in a Population-Based Study of Danish Men. J Am Heart Assoc. 2018 Jan 26;7(3). pii: e007790.
  44. Aarsetoey H, Pönitz V, Grundt H, Staines H, Harris WS, Nilsen DW. (n-3) Fatty acid content of red blood cells does not predict risk of future cardiovascular events following an acute coronary syndrome. J Nutr. 2009 Mar;139(3):507-13.
  45. Pottala JV, Garg S, Cohen BE, Whooley MA, Harris WS. Blood eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids predict all-cause mortality in patients with stable coronary heart disease: The heart and soul study. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2010;3:406–412.
  46. Harris WS, Kennedy KF, O’Keefe JH Jr, Spertus JA. Red blood cell fatty acid levels improve GRACE score prediction of 2-yr mortality in patients with myocardial infarction. Int J Cardiol. 2013 Sep 20;168(1):53-9.
  47. de Oliveira Otto MC, Wu JH, Baylin A, Vaidya D, Rich SS, Tsai MY, Jacobs DR Jr, Mozaffarian D. Circulating and dietary omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids and incidence of CVD in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2013 Dec 18;2(6):e000506.
  48. Harris WS, Luo J, Pottala JV, Espeland MA, Margolis KL, Manson JE, Wang L, Brasky TM, Robinson JG. Red blood cell polyunsaturated fatty acids and mortality in the Women’s Health Initiative Memory Study. J Clin Lipidol. 2017 Jan – Feb;11(1):250-259.e5.
  49. Kleber ME, Delgado GE, Lorkowski S, März W, von Schacky C. Omega-3 fatty acids and mortality in patients referred for coronary angiography. The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis. 2016 Sep;252:175-181.
  50. Harris WS, Tintle NL, Etherton MR, Vasan RS. Erythrocyte long-chain omega-3 fatty acid levels are inversely associated with mortality and with incident cardiovascular disease: The Framingham Heart Study. J Clin Lipidol. 2018 May – Jun;12(3):718-727.e6.
  51. Berliner D, Mattern S, Wellige M, Malsch C, Güder G, Brenner S, Morbach C, Deubner N, Breunig M, Kiefl R, Angermann CE, Ertl G, von Schacky C, Störk S. The omega-3 index in patients with heart failure: A prospective cohort study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2019 Jan;140:34-41.
  52. von Schacky C, Angerer P, Kothny W, et al. The effect of dietary N-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:554 – 62.
  53. Raitt MH, Connor WE, Morris C, Kron J, Halperin B, Chugh SS, McClelland J, Cook J, MacMurdy K, Swenson R, Connor SL, Gerhard G, Kraemer DF, Oseran D, Marchant C, Calhoun D, Shnider R, McAnulty J. Fish oil supplementation and risk of ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients with implantable defibrillators: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Jun 15;293(23):2884-91.
  54. Leaf A, Albert CM, Josephson M, Steinhaus D, Kluger J, Kang JX, Cox B, Zhang H, Schoenfeld D; Fatty Acid Antiarrhythmia Trial Investigators. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake. Circulation. 2005 Nov 1;112(18):2762-8.
  55. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med. 2019;380(1):23–32.
  56. ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, et al. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018;379(16):1540–1550.
  57. Del Gobbo LC, Imamura F, Aslibekyan S, Met al; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCe). ω-3 Polyunsaturated Fatty Acid Biomarkers and Coronary Heart Disease: Pooling Project of 19 Cohort Studies. JAMA Intern Med. 2016 Aug 1;176(8):1155-66.
  58. Harris WS, Del Gobbo L, Tintle NL. The Omega-3 Index and relative risk for coronary heart disease mortality: Estimation from 10 cohort studies. Atherosclerosis. 2017 Jul;262:51-54.
  59. Harris WS. The Omega-6:Omega-3 ratio: A critical appraisal and possible successor. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2018 May;132:34-40.
  60. Balk EM, Ada GP, Langber V, Halladay Chun M, Li L, et al. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: an updated systematic review. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality; 2016. Evidence report/technology assessment no. 223. AHRQ Publication No. 16-E002-EF.
  61. Aung T, Halsey J, Kromhout D, Gerstein HC, Marchioli R, Tavazzi L, Geleijnse JM, Rauch B, Ness A, Galan P, Chew EY, Bosch J, Collins R, Lewington S, Armitage J, Clarke R; Omega-3 Treatment Trialists’ Collaboration. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks: Meta-analysis of 10 Trials Involving 77 917 Individuals. JAMA Cardiol. 2018 Mar 1;3(3):225-234.
  62. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, Moore HJ, Deane KH, AlAbdulghafoor FK, Summerbell CD, Worthington HV, Song F, Hooper. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov 30;11:CD003177.
  63. Hu Y, Hu FB, Manson JE. Marine Omega-3 Supplementation and Cardiovascular Disease: An Updated Meta-Analysis of 13 Randomized Controlled Trials Involving 127 477 Participants. J Am Heart Assoc. 2019 Oct;8(19):e013543.
  64. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, Moore HJ, Deane KHO, Summerbell CD, Worthington HV, Song F, Hooper L. Omega‐3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 3. Art. No.: CD003177.
  65. Bernasconi AA, Wiest MM, Lavie CJ, Milani RV, Laukkanen JA. Effect of Omega-3 Dosage on Cardiovascular Outcomes: An Updated Meta-Analysis and Meta-Regression of Interventional Trials. Mayo Clin Proc. 2020 Sep 17:S0025-6196(20)30985-X.
  66. Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, Gibson H, Albert CM, Gordon D, Copeland T, D’Agostino D, Friedenberg G, Ridge C, Bubes V, Giovannucci EL, Willett WC, Buring JE; VITAL Research Group. Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):23-32.
  67. Skulas-Ray AC, Kris-Etherton PM, Harris WS, Vanden Heuvel JP, Wagner PR, West SG. Dose-response effects of omega-3 fatty acids on triglycerides, inflammation, and endothelial function in healthy persons with moderate hypertriglyceridemia. Am J Clin Nutr. 2011 Feb;93(2):243-52.
  68. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, Bash D, Ballantyne CM, Barter PJ, Davidson MH, Kastelein JJP, Koenig W, McGuire DK, Mozaffarian D, Ridker PM, Ray KK, Katona BG, Himmelmann A, Loss LE, Rensfeldt M, Lundström T, Agrawal R, Menon V, Wolski K, Nissen SE. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Dec 8;324(22):2268-2280.
  69. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22.
  70. AbuMweis S, Jew S, Tayyem R, Agraib L. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid containing supplements modulate risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised placebo-control human clinical trials. J Hum Nutr Diet. 2018 Feb;31(1):67-84.
  71. Skulas-Ray AC, Wilson PWF, Harris WS, Brinton EA, Kris-Etherton PM, Richter CK, Jacobson TA, Engler MB, Miller M, Robinson JG, Blum CB, Rodriguez-Leyva D, de Ferranti SD, Welty FK; American Heart Association Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Clinical Cardiology. Omega-3 Fatty Acids for the Management of Hypertriglyceridemia: A Science Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2019 Aug 19:CIR0000000000000709.
  72. Wei MY, Jacobson TA. Effects of eicosapentaenoic acid versus docosahexaenoic acid on serum lipids: a systematic review and meta-analysis [published correction appears in Curr Atheroscler Rep. 2012 Feb;14(1):93]. Curr Atheroscler Rep. 2011;13(6):474-483.
  73. Sekikawa A, Cui C, Sugiyama D, Fabio A, Harris WS, Zhang X. Effect of High-Dose Marine Omega-3 Fatty Acids on Atherosclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Nutrients. 2019;11(11):2599. Published 2019 Oct 30.
  74. Cohen BE, Garg SK, Ali S, Harris WS, Whooley MA. Red blood cell docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid concentrations are positively associated with socioeconomic status in patients with established coronary artery disease: data from the Heart and Soul Study. J Nutr. 2008 Jun;138(6):1135-40.
  75. Harris WS. Achieving optimal n-3 fatty acid status: the vegetarian’s challenge… or not. Am J Clin Nutr. 2014 Jul;100 Suppl 1:449S-52S.
  76. Marklund M, Wu JHY, Imamura F, et al; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCE). Biomarkers of Dietary Omega-6 Fatty Acids and Incident Cardiovascular Disease and Mortality. Circulation. 2019 May 21;139(21):2422-2436.
  77. Wu JHY, Marklund M, Imamura F, et al; Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCE). Omega-6 fatty acid biomarkers and incident type 2 diabetes: pooled analysis of individual-level data for 39 740 adults from 20 prospective cohort studies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):965-974.
  78. Li J, Guasch-Ferré M, Li Y, Hu FB. Dietary intake and biomarkers of linoleic acid and mortality: systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr. 2020;112(1):150-167.
  79. Brouwer IA, Raitt MH, Dullemeijer C, Kraemer DF, Zock PL, Morris C, Katan MB, Connor WE, Camm JA, Schouten EG, McAnulty J. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia in three studies in patients with implantable cardioverter defibrillators. Eur Heart J. 2009 Apr;30(7):820-6.